在成人心脏移植中比较非缺血与缺血保存的随机对照试验 (NIHP)

实地调查

缺血和再灌注 (I/R) 引起的组织损伤会导致发病率和死亡率 4。 在器官移植中，这是一个重大挑战。 缺血器官内代谢供需失衡导致组织缺氧和微血管功能障碍 4。 以下再灌注增强了先天性和适应性免疫反应的激活，导致细胞死亡程序 4、5。 此外，据报道，心脏移植的 miRNA 表达谱与 I/R 损伤有关。 移植前的标准心脏保存包括心脏的冷缺血储存。 临床研究表明，随着同种异体移植物缺血时间超过 4 小时，死亡风险急剧增加。 每增加一个小时，第一年的死亡风险就会增加 25%。 已经开发了不同的心肌停搏保存液和离体灌注机。 该技术包括使用来自已故捐献者的全血和在保存过程中消耗营养的常温跳动心脏。 尽管有一些有希望的实验结果，但没有发现结果的一致差异。 改善冠状动脉内皮的保存有助于实现改善的患者短期和长期结果。 受损的内皮可能导致心脏同种异体移植物血管病变 (CAV) 并增加 ACR 的风险。 因此，延长供体心脏的保存时间和改善储存将挽救生命。

宗旨和目标

本研究的总体目标是比较一种新的最先进的器官保存技术，即非缺血性连续/间歇性低温心脏停搏灌注 (NICHCP) 对即时和长期心脏同种异体移植物功能和排斥反应的影响，以及标准缺血性成人心脏移植中供体心脏的冷静态储存 (ICSS)。

Steen 教授的研究小组开发了一种新的离体心脏灌注技术，即在移植过程中使用独立的便携式心肺机对心脏进行灌注。 临床前研究表明，使用供体心脏 NICHCP 的新技术可以安全地应用于猪 24 小时，但这种新的灌注技术从未用于人类。

主要假设是 NICHCP 优于供体心脏的缺血冷静态储存。 主要终点是死亡率、原发性移植物功能障碍、需要额外的身体机械支持或 30 天内急性细胞排斥 (ACR) ≥ 2 级的复合终点。

研究问题

该研究将调查新方法 (NICHCP) 在改善即时和长期器官功能方面的优势。 更具体地说，假设心肺旁路的撤机期会更短，正性肌力支持的需求减少，移植后早期生存的主要限制因素如非特异性移植物衰竭、多器官衰竭、ACR 和感染会减少。 此外，在移植后后期，假设 CAV 的发展和免疫抑制副作用（如恶性肿瘤）将会减少。

工作计划

在初始阶段，除了每月招募 1-2 名患者外。 在研究的随机部分期间，预计每月招募 1-4 名患者。 以这样的速度，该研究将在大约 24 个月内完成。 患者短期随访为 30 天，长期随访为 12 个月。 出于短期分析的目的，该研究被视为完成，因为该研究的最后一位患者已经过了手术后 30 天。 长期研究将继续监测患者 12 个月。 即使在研究完成后发生不良事件，也会记录不良事件，并且所有患者都将根据标准临床护理进行终生随访。

如果成功，这将作为其他国家和国际合作者的标准引入。 研究人员估计，这项技术将在 5 年内成为黄金标准。

学习规划

最初，该研究是一项前瞻性、单一机构、开放标签、非随机试验。 在这里，将使用 NICHCP 方法移植六名患者。 这些将与移植有标准 ICSS 的当代对照患者进行比较。 当这六名患者移植后 180 天过去时，将进行中期评估。 将对这项研究的结果进行分析和发表。 将向伦理审查委员会发送一份报告，以获得继续进行第二部分研究的批准。

在六名患者采用 NICHCP 方法进行移植并获得当地伦理委员会的新批准后，该研究将成为单中心、前瞻性、开放、终点盲法、随机、对照的临床试验。 继续研究将包括 17 名试验组患者和 17 名对照组患者。 主要结果将在意向治疗基础上报告。 PGD​​ 和 ACR 评估将通过盲法进行。 斯科讷大学医院列出的心脏接受者（年龄 >18 岁）将接受筛查。 签署知情同意书后，将全部纳入且无排除标准的患者纳入研究。 在初始阶段，除了每月入组 1-2 名患者外。 在研究的随机部分，预计每月招募 1-4 名患者。 按照这样的速度，该研究将在 24 个月内完成。 患者短期随访为 30 天，长期随访为 12 个月。 出于短期分析的目的，该研究被视为完成，因为该研究的最后一位患者已经过了手术后 30 天。 长期研究将继续监测患者 12 个月。 即使在研究完成后发生不良事件，也会记录不良事件，并且所有患者都将根据标准临床护理进行终生随访。

统计分析计划

描述性统计将作为连续变量的均值、标准差、中位数和四分位数范围以及分类变量的计数和百分比来呈现。 5% 的 alpha 水平将用于所有分析，除非另有说明。 将总体和按治疗组制表人口统计数据。 实验室分析的结果将根据连续变量进行计算。 所有数据分析都将根据可用数据进行。 三名患者入组后，将进行安全性评估。 当所有六名患者在移植后 30 天后或到期时，将对测试组中最初的六名患者进行中期评估。 方案偏离是指研究人员或研究人员未按照方案或适用法律进行研究的任何事件。 所有偏差都将报告给首席研究员（无论原因或事先批准），并将在 eCRF 表格上注明。

临床和科学意义

使用离体机器保存供体心脏需要比目前使用的技术更多的资源，例如专用设备、合适的运输工具和用于灌注模块的银行血液。 与用于保存的冷静态技术相比，这最初将是昂贵的。 然而，这必须与更多供体心脏可用于移植的价值和以更短的手术时间、降低原发性移植物功能障碍 (PGD) 的发生率、减少对昂贵的机械心脏支持后的需要的形式节省成本的价值进行权衡-移植、缩短住院时间和长期降低慢性排斥反应的风险。 与移植直接相关的并发症的成本是成本驱动的，特别是如果接受者发展为 PGD 需要机械循环支持并延长 ICU 停留时间。 此外，将来可以将移植安排到日间手术中，复杂的高危病例可以在不受时间限制的情况下以最高能力完成。 改进对移植器官的保存将减少移植后早期生存的主要限制，例如 PGD。 此外，这将使增加捐助者库成为可能。 从理论上讲，在北欧国家，这将实现与欧洲和美国东部的国际器官共享。 供体池的扩大是该设备的主要潜在优势之一。