Véletlenszerű, kontrollált vizsgálat, amely a nem ischaemiás és az ischaemiás megőrzést hasonlítja össze felnőttkori szívtranszplantációban (NIHP)

TERÜLET FELMÉRÉSE

Az iszkémia és a reperfúzió (I/R) által kiváltott szövetkárosodás hozzájárul a morbiditáshoz és a mortalitáshoz4. A szervátültetésben ez komoly kihívást jelent. Az ischaemiás szerven belüli anyagcsere-kínálat és -kereslet egyensúlyhiánya szöveti hipoxiát és mikrovaszkuláris diszfunkciót eredményez4. A következő reperfúzió fokozza a veleszületett és adaptív immunválaszok aktiválódását, ami sejthalál programokat eredményez4,5. Továbbá arról számoltak be, hogy a szívtranszplantáció miRNS-expressziós profilja összefügg az I/R sérüléssel. A transzplantáció előtti standard szívmegőrzés a szív hideg ischaemiás tárolásából áll. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a mortalitási kockázat meredeken növekszik, ha az allograft ischaemiás ideje 4 órán keresztül meghosszabbodik. Minden további óra után 25%-kal nő a halálozási kockázat az első évben. Különféle szívizom-kardioplegiás konzerváló oldatokat és ex vivo perfúziós gépet fejlesztettek ki. Ez a technika magában foglalja az elhunyt donor teljes vérének felhasználását, valamint a tápanyagokat fogyasztó normoterm szívverést a tartósítás során. Néhány ígéretes kísérleti eredmény ellenére nem találtak következetes különbségeket az eredmények között. A koszorúerek endotéliumának jobb megőrzése elengedhetetlen a betegek jobb rövid és hosszú távú kimenetelének eléréséhez. A sérült endotélium szív allograft vasculopathiát (CAV) okozhat, és növeli az ACR kockázatát. Ezért a donor szívének hosszabb idő és jobb tárolása életeket menthet meg.

CÉL ÉS CÉL

Ennek a tanulmánynak az átfogó célja egy új, legkorszerűbb szervmegőrzési technika, a nem ischaemiás folyamatos/intermittáló hypothermiás cardioplegic perfúzió (NICHCP) összehasonlítása az azonnali és hosszú távú szív allograft funkcióval és kilökődési epizódokkal a standard ischaemiás epizódokkal. donorszívek hideg statikus tárolása (ICSS) felnőtt szívátültetésben.

Prof. Steen kutatócsoportja kifejlesztett egy új ex-vivo szívperfúziós technikát, amelyben a szívet az explantáció során perfundálják egy független hordozható szív-tüdő-gép segítségével. A preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a donorszívek NICHCP-jét használó új technológia 24 órán keresztül biztonságosan alkalmazható sertéseknél, ezt az új perfúziós technikát azonban soha nem alkalmazták emberen.

Az elsődleges hipotézis az, hogy a NICHCP jobb, mint a donorszívek ischaemiás hideg statikus tárolása. Az elsődleges végpont a mortalitás, az elsődleges graft diszfunkció, az extra corporalis mechanikai támogatás igénye vagy a 30 napon belüli 2. fokozatú akut sejtkilökődés (ACR) ≥ 2. fokozata.

KUTATÁSI KÉRDÉS

A tanulmány az új módszertan (NICHCP) felsőbbrendűségét vizsgálja a jobb azonnali és elhúzódó szervi működés szempontjából. Pontosabban azt feltételezik, hogy a cardio-pulmonalis bypass elválasztási ideje rövidebb lesz, az inotróp támogatás szükségessége csökken, és a túlélés fő korlátai lesznek a korai transzplantáció utáni időszakban, mint például a nem specifikus graft-elégtelenség, a többszervi elégtelenség. , ACR, és a fertőzés csökkenni fog. Továbbá a késői poszttranszplantációs időszakban azt feltételezik, hogy a CAV és az immunszuppresszív mellékhatások, például a rosszindulatú daganatok kialakulása csökkenni fog.

MUNKATERV

A kezdeti szakaszban havonta 1-2 beteget vesznek fel. A vizsgálat randomizált része alatt Havi 1-4 beteg felvétele várható. Ilyen ütemben a vizsgálat körülbelül 24 hónapon belül befejeződik. A beteg rövid távú követése 30 nap, a hosszú távú követés 12 hónap. A rövid távú elemzés céljából a vizsgálatot befejezettnek tekintjük, mivel a vizsgálat utolsó páciense a műtét után 30 nappal elmúlt. A hosszú távú vizsgálat 12 hónapig folytatja a betegek monitorozását. A nemkívánatos eseményeket akkor is fel kell jegyezni, ha azok a vizsgálat befejezése után következnek be, és minden beteget élete során követni fognak a szokásos klinikai ellátásnak megfelelően.

Ha ez sikeres lesz, akkor ezt alapfelszereltségként bevezetik más nemzeti és nemzetközi együttműködők körében. A kutatók becslése szerint 5 éven belül ez a technika lesz az aranystandard.

DIZÁJNT TANULNI

Kezdetben a tanulmány egy prospektív, egyetlen intézményre kiterjedő, nyílt, nem randomizált vizsgálat. Itt hat beteget ültetnek át NICHCP módszerrel. Ezeket összehasonlítják a standard ICSS-sel átültetett kortárs kontroll betegekkel. Az időközi értékelésre akkor kerül sor, ha ez a hat beteg eltelt a transzplantációt követő 180 napon. A tanulmány eredményeit elemezzük és közzétesszük. A jelentést elküldjük az Etikai felülvizsgálati határnak jóváhagyásra a tanulmány második részével való folytatáshoz.

Hat beteg átültetése NICHCP módszerrel és a helyi etikai bizottság új jóváhagyása után a vizsgálat egyetlen központtá válik, prospektív, nyitott, vak végpont, randomizált, kontrollált klinikai vizsgálat. A további vizsgálatban 17 beteg vesz részt a tesztcsoportban és 17 kontroll beteg. A fő eredményekről a kezelési szándék alapján számolunk be. A PGD és az ACR értékelése vak hozzáféréssel történik. A Skåne Egyetemi Kórházban a listán szereplő szívrecipienseket (18 év felettiek) szűrik. Azok a betegek, akik az összes felvételi és kizárási kritériumot teljesítik, a beleegyező nyilatkozat aláírása után kerülnek felvételre. A kezdeti szakaszban havonta 1-2 beteget vesznek fel. A vizsgálat randomizált része alatt havonta 1-4 beteg felvétele várható. Ilyen ütemben a vizsgálat 24 hónapon belül befejeződik. A beteg rövid távú követése 30 nap, a hosszú távú követés 12 hónap. A rövid távú elemzés céljából a vizsgálatot befejezettnek tekintjük, mivel a vizsgálat utolsó páciense a műtét után 30 nappal elmúlt. A hosszú távú vizsgálat 12 hónapig folytatja a betegek monitorozását. A nemkívánatos eseményeket akkor is fel kell jegyezni, ha azok a vizsgálat befejezése után következnek be, és minden beteget élete során követni fognak a szokásos klinikai ellátásnak megfelelően.

STATISZTIKAI ELEMZÉSI TERV

A leíró statisztikákat a folytonos változók átlagaként, szórásként, mediánként és kvartilisközi tartományként, a kategorikus változók esetében pedig számok és százalékok formájában mutatjuk be. Minden analízisnél 5%-os alfa-szintet kell alkalmazni, hacsak másképp nem jelezzük. A demográfiai adatok összességében és kezelési csoportonként táblázatba kerülnek. A laboratóriumi elemzés eredményeit folyamatos változók alapján számítják ki. Minden adatelemzést a rendelkezésre álló adatok alapján végeznek el. Miután három beteget bevontak, biztonsági értékelést végeznek. A vizsgálati csoport kezdeti hat betegének időközi értékelésére akkor kerül sor, ha mind a hat beteg eltelt a transzplantációt követő 30. napon vagy lejárt. A protokolltól való eltérés minden olyan esemény, amikor a vizsgáló vagy a vizsgálati személyzet nem a protokoll vagy a vonatkozó jogszabályok szerint végezte el a vizsgálatot. Minden eltérést jelenteni kell a vezető kutatónak (függetlenül az októl vagy az előzetes jóváhagyástól), és fel kell jegyezni az eCRF űrlapon.

KLINIKAI ÉS TUDOMÁNYOS VONATKOZÁSOK

Az ex vivo gép használata a donorszív megőrzésére a ma alkalmazott technológiánál több erőforrást igényel, például speciális felszerelést, megfelelő szállítást és bankvért a perfúziós modul előkészítéséhez. A hideg statikus tartósítási technikákkal összehasonlítva ez kezdetben költséges lesz. Ezt azonban össze kell vetni azzal az értékkel, hogy több donorszív válik elérhetővé a transzplantációhoz, és költségmegtakarítás érhető el a műtét elvégzéséhez szükséges rövidebb idő, a primer graft diszfunkció (PGD) előfordulásának csökkenése, valamint a költséges mechanikus szívtámogatási poszt szükségességének csökkentése formájában. -transzplantáció, rövidített kórházi kezelés és a krónikus kilökődés kockázatának hosszabb távú csökkentése. A transzplantációhoz közvetlenül kapcsolódó szövődmények költségei költségfüggőek, különösen akkor, ha a recipiensnél mechanikus keringéstámogatást igénylő PGD alakul ki, hosszan tartó intenzív osztályos tartózkodás mellett. Továbbá a jövőben a transzplantáció napközbeni sebészetre ütemezhető, és a komplex, magas kockázatú esetek időkorlátozás nélkül, a rendelkezésre álló legmagasabb kompetenciával elvégezhetők. Az átültetett szerv jobb megőrzése csökkenti a túlélés fő korlátait a korai transzplantáció utáni időszakban, mint például a PGD. Ezenkívül lehetővé teszi a donorállomány növelését. Az északi országokban ez elméletileg lehetővé tenné a nemzetközi szervmegosztást Európával és az Egyesült Államok keleti részével. A donorkészlet bővítése ennek az eszköznek az egyik fő lehetséges előnye.