Un ensayo controlado aleatorizado que compara la preservación no isquémica con la isquémica en el trasplante cardíaco en adultos (NIHP)

ESTUDIO DE CAMPO

La lesión tisular provocada por isquemia y reperfusión (I/R) contribuye a la morbilidad y la mortalidad4. En el trasplante de órganos, es un gran desafío. El desequilibrio en la oferta y demanda metabólica dentro del órgano isquémico da como resultado hipoxia tisular y disfunción microvascular4. La siguiente reperfusión potencia la activación de las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas dando como resultado un programa de muerte celular4,5. Además, se ha informado que el perfil de expresión de miARN para el trasplante de corazón está asociado con la lesión por I/R. La preservación estándar del corazón antes del trasplante consiste en el almacenamiento isquémico frío del corazón. Los estudios clínicos han demostrado que el riesgo de mortalidad aumenta considerablemente con la extensión del tiempo de isquemia del aloinjerto a más de 4 horas. Por cada hora adicional, el riesgo de mortalidad aumenta un 25% el primer año. Se han desarrollado diferentes soluciones de preservación cardiopléjica miocárdica y una máquina de perfusión ex-vivo. Esa técnica incluye el uso de sangre completa de un donante fallecido y un corazón normotérmico que late y consume nutrientes durante la conservación. A pesar de algunos resultados experimentales prometedores, no se han encontrado diferencias consistentes en los resultados. La preservación mejorada del endotelio de las arterias coronarias es fundamental para lograr mejores resultados a corto y largo plazo para el paciente. Un endotelio dañado podría provocar una vasculopatía del aloinjerto cardíaco (CAV) y aumentar el riesgo de ACR. Por lo tanto, un tiempo prolongado y un almacenamiento mejorado del corazón del donante salvarían vidas.

PROPÓSITO Y OBJETIVO

El objetivo general de este estudio es comparar una nueva técnica de vanguardia para la preservación de órganos, la perfusión cardiopléjica hipotérmica continua/intermitente no isquémica (NICHCP, por sus siglas en inglés), sobre la función del aloinjerto cardíaco inmediato y a largo plazo y los episodios de rechazo, con la perfusión cardiopléjica hipotérmica continua/intermitente no isquémica. almacenamiento estático en frío (ICSS) de corazones de donantes en trasplante cardíaco adulto.

El grupo de investigación del Prof. Steen3 ha desarrollado una nueva técnica de perfusión cardíaca ex vivo en la que se perfunde el corazón durante la explantación, utilizando una máquina de circulación extracorpórea portátil independiente. Los estudios preclínicos han demostrado que la nueva tecnología que utiliza NICHCP de corazones de donantes se puede aplicar de forma segura durante 24 horas en cerdos; sin embargo, esta nueva técnica de perfusión nunca se ha utilizado en humanos.

La hipótesis principal es que el NICHCP es superior al almacenamiento estático en frío isquémico de corazones de donantes. El punto final primario es una combinación de mortalidad, disfunción primaria del injerto, necesidad de soporte mecánico extracorporal o rechazo celular agudo (ACR) ≥ grado 2 dentro de los 30 días.

PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN

El estudio investigará la superioridad de la nueva metodología (NICHCP) en términos de mejora de la función orgánica inmediata y prolongada. Más específicamente, se plantea la hipótesis de que el período de destete de la circulación extracorpórea será más corto, la necesidad de soporte inotrópico se reducirá y las principales limitaciones para la supervivencia en el período postrasplante temprano, como la falla inespecífica del injerto, la falla multiorgánica , ACR e infección disminuirán. Además, en el período postrasplante tardío, se supone que se reducirá el desarrollo de CAV y los efectos secundarios inmunosupresores, como la malignidad.

PLAN DE TRABAJO

En la fase inicial, se exceptúa que se inscribirán de 1 a 2 pacientes por mes. Durante la parte aleatoria del estudio, se espera inscribir de 1 a 4 pacientes por mes. Con ese ritmo, el estudio se completa en unos 24 meses. El seguimiento a corto plazo del paciente es de 30 días y el seguimiento a largo plazo es de 12 meses. Para fines de análisis a corto plazo, el estudio se considera completado cuando el último paciente del estudio ha pasado 30 días después de la cirugía. El estudio a largo plazo continuará monitoreando a los pacientes durante 12 meses. Los eventos adversos se registrarán incluso si ocurren después de la finalización del estudio y todos los pacientes serán seguidos durante toda su vida de acuerdo con la atención clínica estándar.

Si esto tiene éxito, se introducirá como estándar entre otros colaboradores nacionales e internacionales. Los investigadores estiman que esta técnica será el estándar de oro dentro de 5 años.

DISEÑO DEL ESTUDIO

Inicialmente, el estudio es un ensayo prospectivo, de una sola institución, abierto y no aleatorio. Aquí, seis pacientes serán trasplantados con el método NICHCP. Estos se compararán con pacientes de control contemporáneos trasplantados con ICSS estándar. Se realizará una evaluación intermedia cuando estos seis pacientes hayan pasado 180 días después del trasplante. Los resultados de este estudio serán analizados y publicados. Se enviará un informe al comité de revisión ética para que apruebe continuar con la segunda parte del estudio.

Después de que seis pacientes hayan sido trasplantados con el método NICHCP y se haya obtenido una nueva aprobación de la junta de ética local, el estudio se convertirá en un ensayo clínico controlado, aleatorizado, prospectivo, abierto, ciego, de punto final y de un solo centro. El estudio continuado comprenderá 17 pacientes en el grupo de prueba y 17 pacientes de control. Los resultados principales se informarán por intención de tratar. La evaluación de PGD y ACR se realizará mediante un acceso ciego. Se evaluarán los receptores de corazón enumerados (mayores de 18 años) en el Hospital Universitario de Skåne. Los pacientes que cumplan todos los criterios de inclusión y ningún criterio de exclusión serán incluidos después de firmar el formulario de consentimiento informado. En la fase inicial, se exceptúa que se inscribirán 1-2 pacientes por mes. Durante la parte aleatoria del estudio, se espera inscribir de 1 a 4 pacientes por mes. Con ese ritmo, el estudio se completa en 24 meses. El seguimiento a corto plazo del paciente es de 30 días y el seguimiento a largo plazo es de 12 meses. Para fines de análisis a corto plazo, el estudio se considera completado cuando el último paciente del estudio ha pasado 30 días después de la cirugía. El estudio a largo plazo continuará monitoreando a los pacientes durante 12 meses. Los eventos adversos se registrarán incluso si ocurren después de la finalización del estudio y todos los pacientes serán seguidos durante toda su vida de acuerdo con la atención clínica estándar.

PLAN DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Las estadísticas descriptivas se presentarán como medias, desviaciones estándar, medianas y rangos intercuartílicos para las variables continuas y como recuentos y porcentajes para las variables categóricas. Se utilizará un nivel alfa del 5% para todos los análisis, a menos que se indique lo contrario. Los datos demográficos se tabularán en general y por grupo de tratamiento. Los resultados de los análisis de laboratorio se calcularán en base a variables continuas. Todos los análisis de datos se realizarán con los datos disponibles. Después de que tres de los pacientes hayan sido inscritos, se realizará una evaluación de seguridad. Se realizará una evaluación provisional de los seis pacientes iniciales en el grupo de prueba cuando los seis pacientes hayan pasado 30 días después del trasplante o hayan fallecido. Una desviación del protocolo es cualquier evento en el que el investigador o el personal del estudio no realizó el estudio según el protocolo o las leyes aplicables. Todas las desviaciones se informarán al investigador principal (independientemente de la causa o la aprobación previa) y se anotarán en el formulario eCRF.

IMPLICACIONES CLÍNICAS Y CIENTÍFICAS

El uso de una máquina ex-vivo para la preservación del corazón de un donante requiere más recursos que la tecnología utilizada hoy en día, como equipos especiales, transporte adecuado y banco de sangre para cebar el módulo de perfusión. En comparación con las técnicas estáticas en frío para la conservación, esto inicialmente será costoso. Sin embargo, esto debe sopesarse con el valor de que haya más corazones de donantes disponibles para trasplantes y el ahorro de costos en forma de tiempo más corto para realizar la cirugía, menor incidencia de disfunción primaria del injerto (DGP), menor necesidad de costoso soporte cardíaco mecánico post -trasplante, hospitalización acortada y reducción del riesgo a largo plazo de rechazo crónico. Los costos de las complicaciones directamente relacionadas con el trasplante dependen de los costos, especialmente si el receptor desarrolla DGP que requiere soporte circulatorio mecánico con una estadía prolongada en la UCI. Además, en el futuro se podrá programar el trasplante a cirugía diurna y los casos complejos de alto riesgo se podrán realizar con la máxima competencia disponible sin limitación de tiempo. Una mejor conservación del órgano trasplantado reducirá las principales limitaciones para la supervivencia en el período postrasplante temprano como el DGP. Además, permitirá aumentar la reserva de donantes. En teoría, en los países nórdicos, esto permitiría compartir órganos internacionales con Europa y el este de los Estados Unidos. Esta expansión del grupo de donantes es uno de los principales beneficios potenciales de este dispositivo.