Et randomiseret kontrolleret forsøg, der sammenligner ikke-iskæmisk med iskæmisk konservering ved hjertetransplantation hos voksne (NIHP)

UNDERSØGELSE AF FELTET

Iskæmi og reperfusion (I/R)-fremkaldt vævsskade bidrager til morbiditet og dødelighed4. Ved organtransplantation er det en stor udfordring. Ubalancen i metabolisk udbud og efterspørgsel i det iskæmiske organ resulterer i vævshypoksi og mikrovaskulær dysfunktion4. Følgende reperfusion øger aktiveringen af ​​medfødte og adaptive immunresponser, hvilket resulterer i et celledødsprogram4,5. Endvidere er det blevet rapporteret, at miRNA-ekspressionsprofil til hjertetransplantation er forbundet med I/R-skade. Standard hjertekonservering før transplantation består af kold iskæmisk opbevaring af hjertet. Kliniske undersøgelser har vist, at mortalitetsrisikoen stiger kraftigt med forlængelse af allotransplantatets iskæmiske tid over 4 timer. For hver ekstra time stiger dødelighedsrisikoen med 25 % det første år. Forskellige myokardie-kardioplegiske konserveringsopløsninger og en ex-vivo perfusionsmaskine er blevet udviklet. Denne teknik omfatter brug af fuldblod fra afdød donor og et normotermisk bankende hjerte, der indtager næringsstoffer under konserveringen. På trods af nogle lovende eksperimentelle resultater er der ikke fundet nogen konsistente forskelle i udfaldet. Forbedret bevaring af endotelet i koronararterierne er medvirkende til at opnå forbedret patientresultat på kort og lang sigt. Et beskadiget endotel kan resultere i kardial allograft vaskulopati (CAV) og øger risikoen for ACR. Derfor ville længere tid og forbedret opbevaring af donorhjertet redde liv.

FORMÅL OG MÅL

Det overordnede formål med denne undersøgelse er at sammenligne en ny state-of-the-art organkonserveringsteknik, ikke-iskæmisk kontinuert/intermitterende hypotermisk kardioplegisk perfusion (NICHCP), på øjeblikkelig og langsigtet hjerteallograftfunktion og afstødningsepisoder med standard iskæmisk kold statisk opbevaring (ICSS) af donorhjerter ved hjertetransplantation hos voksne.

En ny ex-vivo hjerteperfusionsteknik, hvor hjertet perfunderes under eksplantation, ved hjælp af en uafhængig bærbar hjerte-lunge-maskine, er udviklet af Prof. Steens forskningsgruppe3. Prækliniske undersøgelser har vist, at den nye teknologi, der anvender NICHCP af donorhjerter, sikkert kan anvendes i 24 timer hos grise, men denne nye perfusionsteknik er aldrig blevet brugt på mennesker.

Den primære hypotese er, at NICHCP er bedre end iskæmisk kold statisk opbevaring af donorhjerter. Det primære endepunkt er en sammensætning af dødelighed, primær graftdysfunktion, behov for ekstra korporal mekanisk støtte eller akut cellulær afstødning (ACR) ≥ grad 2 inden for 30 dage.

FORSKNINGSSPØRGSMÅL

Undersøgelsen vil undersøge overlegenheden af ​​den nye metode (NICHCP) med hensyn til forbedret øjeblikkelig og langvarig organfunktion. Mere specifikt antages det, at fravænningsperioden for kardio-pulmonal bypass vil være kortere, behovet for inotrop støtte reduceret, og de væsentligste begrænsninger for overlevelse i den tidlige post-transplantationsperiode, såsom uspecifik graftsvigt, multiorgansvigt , ACR og infektion vil falde. I den sene post-transplantationsperiode antages det endvidere, at udviklingen af ​​CAV og immunsuppressive bivirkninger, såsom malignitet, vil blive reduceret.

ARBEJDSPLAN

I den indledende fase er det undtaget, at der indskrives 1 - 2 patienter pr. I løbet af den randomiserede del af undersøgelsen Det forventes at indskrive 1 - 4 patienter pr. måned. Med det tempo er studiet afsluttet inden for cirka 24 måneder. Patientens korttidsopfølgning er 30 dage og langtidsopfølgningen er 12 måneder. Med henblik på korttidsanalyse anses undersøgelsen for at være afsluttet, da den sidste patient i undersøgelsen har bestået 30 dage efter operationen. Langtidsstudiet vil fortsætte med at overvåge patienterne i 12 måneder. Bivirkninger vil blive registreret, selvom de opstår efter afslutningen af ​​undersøgelsen, og alle patienter vil blive fulgt gennem hele livet i henhold til standard klinisk behandling.

Hvis dette lykkes, vil dette blive introduceret som standard blandt andre nationale og internationale samarbejdspartnere. Efterforskerne vurderer, at denne teknik vil være den gyldne standard inden for 5 år.

STUDERE DESIGN

I første omgang er undersøgelsen et prospektivt, enkelt-institution, åbent, ikke-randomiseret forsøg. Her skal seks patienter transplanteres med NICHCP-metoden. Disse vil blive sammenlignet med nutidige kontrolpatienter transplanteret med standard ICSS. En foreløbig vurdering vil blive udført, når disse seks patienter har passeret 180 dage efter transplantationen. Resultaterne fra denne undersøgelse vil blive analyseret og offentliggjort. En rapport vil blive sendt til den etiske vurderingsgrænse for godkendelse til at fortsætte med anden del af undersøgelsen.

Efter at seks patienter er blevet transplanteret med NICHCP-metoden og en ny godkendelse er opnået fra den lokale etiske komité, vil undersøgelsen blive et enkelt center, prospektivt, åbent, blindet endepunkt, randomiseret, kontrolleret klinisk forsøg. Det fortsatte studie vil omfatte 17 patienter i testgruppen og 17 kontrolpatienter. De vigtigste resultater vil blive rapporteret på grundlag af intention om at behandle. PGD- og ACR-vurdering vil blive udført af en blindet adgang. Listede hjertemodtagere (i alderen >18 år) på Skånes Universitetshospital vil blive screenet. Patienter, der udfylder alle inklusions- og ingen eksklusionskriterier, vil blive inkluderet, efter at de har underskrevet den informerede samtykkeformular. I den indledende fase er det undtaget, at der indskrives 1-2 patienter pr. I løbet af den randomiserede del af undersøgelsen forventes det at inkludere 1-4 patienter pr. måned. Med det tempo er studiet afsluttet inden for 24 måneder. Patientens korttidsopfølgning er 30 dage og langtidsopfølgningen er 12 måneder. Med henblik på korttidsanalyse anses undersøgelsen for at være afsluttet, da den sidste patient i undersøgelsen har bestået 30 dage efter operationen. Langtidsstudiet vil fortsætte med at overvåge patienterne i 12 måneder. Bivirkninger vil blive registreret, selvom de opstår efter afslutningen af ​​undersøgelsen, og alle patienter vil blive fulgt gennem hele livet i henhold til standard klinisk behandling.

STATISTISK ANALYSEPLAN

Beskrivende statistik vil blive præsenteret som middelværdier, standardafvigelser, medianer og interkvartilintervaller for de kontinuerlige variable og som antal og procent for kategoriske variable. Et alfaniveau på 5 % vil blive brugt til alle analyser, medmindre andet er angivet. Demografi vil blive opstillet samlet og efter behandlingsgruppe. Resultaterne fra laboratorieanalysen vil blive beregnet ud fra kontinuerte variable. Alle dataanalyser vil blive udført på tilgængelige data. Efter at tre af patienterne er blevet indskrevet, vil der blive udført en sikkerhedsvurdering. En foreløbig vurdering af de første seks patienter i testgruppen vil blive udført, når alle seks patienter har passeret 30 dage efter transplantationen eller er udløbet. En protokolafvigelse er enhver hændelse, hvor investigator eller undersøgelsespersonale ikke udførte undersøgelsen i henhold til protokollen eller gældende love. Alle afvigelser vil blive rapporteret til den primære efterforsker (uanset årsag eller forudgående godkendelse) og vil blive noteret på eCRF-formularen.

KLINISKE OG VIDENSKABELIGE IMPLIKATIONER

Brugen af ​​en ex-vivo maskine til bevarelse af et donorhjerte kræver flere ressourcer end den teknologi, der bruges i dag, såsom specialudstyr, passende transport og bankblod til at prime perfusionsmodulet. Sammenlignet med koldstatiske teknikker til konservering vil dette i første omgang være dyrt. Dette skal dog vejes op imod værdien af, at flere donorhjerter bliver tilgængelige for transplantation og omkostningsbesparelser i form af kortere tid til at udføre operationen, reduceret forekomst af primær graftdysfunktion (PGD), mindre behov for dyre mekanisk hjertestøttepost. -transplantation, forkortet indlæggelse og langsigtet risikoreduktion af kronisk afstødning. Omkostningerne ved komplikationer direkte forbundet med transplantationen er omkostningsdrevet, især hvis modtageren udvikler PGD, der kræver mekanisk kredsløbsstøtte med et længere intensivophold. Ydermere kan transplantationen i fremtiden planlægges til dagkirurgi, og komplekse højrisikotilfælde kan udføres med den højeste tilgængelige kompetence uden tidsbegrænsning. En forbedret konservering af det transplanterede organ vil reducere de væsentligste begrænsninger for overlevelse i den tidlige post-transplantationsperiode såsom PGD. Ydermere vil det gøre det muligt at øge donorpuljen. Teoretisk set i de nordiske lande ville dette muliggøre international organdeling med Europa og det østlige USA. Denne udvidelse af donorpuljen er en af ​​de vigtigste potentielle fordele ved denne enhed.