成人心臓移植における非虚血性保存と虚血性保存を比較するランダム化比較試験 (NIHP)

フィールドの調査

虚血および再灌流 (I/R) によって誘発される組織損傷は、罹患率と死亡率に寄与します4。 臓器移植では大きな課題です。 虚血器官内の代謝の供給と需要の不均衡は、組織の低酸素症と微小血管の機能不全を引き起こします 。 次の再灌流は、自然免疫応答と適応免疫応答の活性化を高め、細胞死プログラムをもたらします4,5。 さらに、心臓移植のmiRNA発現プロファイルがI / R損傷に関連していることが報告されています。 移植前の標準的な心臓保存は、心臓の冷虚血保存で構成されています。 臨床研究では、同種移植片の虚血時間が 4 時間を超えると、死亡リスクが急激に増加することが示されています。 1 時間追加するごとに、最初の 1 年で死亡リスクが 25% 増加します。 異なる心筋心臓麻痺保存ソリューションと ex-vivo 灌流機が開発されました。 その技術には、死亡したドナーからの全血の使用と、保存中に栄養素を消費する正常体温の心臓の鼓動が含まれます. いくつかの有望な実験結果にもかかわらず、結果の一貫した違いは見つかりませんでした。 冠状動脈の内皮の改善された保存は、改善された患者の短期的および長期的な転帰を達成するのに役立ちます。 損傷した内皮は、心臓同種移植血管障害 (CAV) を引き起こし、ACR のリスクを高める可能性があります。 したがって、ドナー心臓の長期保管と改善された保管は、命を救うでしょう。

目的と目的

この研究の全体的な目的は、新しい最先端の臓器保存技術である非虚血性連続/間欠低体温心臓麻痺灌流 (NICHCP) を、即時および長期の心臓同種移植機能および拒絶反応のエピソードと、標準的な虚血性と比較することです。成人心臓移植におけるドナー心臓の低温静的保存 (ICSS)。

スティーン教授の研究グループは、独立したポータブル人工心肺装置を使用して、移植中に心臓を灌流する新しい生体外心臓灌流技術を開発しました3。 前臨床研究では、ドナー心臓の NICHCP を使用した新しい技術が豚に 24 時間安全に適用できることが示されていますが、この新しい灌流技術は人間には使用されていません。

主な仮説は、NICHCP がドナー心臓の虚血性低温静的保存よりも優れているというものです。 一次エンドポイントは、死亡率、一次移植片機能不全、余分な体の機械的サポートの必要性、または 30 日以内の急性細胞拒絶反応 (ACR) ≥ グレード 2 の複合です。

リサーチクエスチョン

この研究では、改善された即時および長期の臓器機能に関して、新しい方法論 (NICHCP) の優位性を調査します。 より具体的には、心肺バイパスの離脱期間が短くなり、変力剤サポートの必要性が減少し、非特異的移植片不全、多臓器不全などの移植後早期の生存に対する主な制限が生じるという仮説が立てられています。 、ACR、および感染が減少します。 さらに、移植後の後期には、CAVの発生および悪性腫瘍などの免疫抑制の副作用が減少するという仮説が立てられています。

作業計画

初期段階では、月に 1 ～ 2 人の患者が登録されることを除きます。 試験の無作為化部分では、1 か月あたり 1 ～ 4 人の患者が登録されると予想されます。 そのペースで、調査は約 24 か月以内に完了します。 患者の短期追跡は 30 日間、長期追跡は 12 か月です。 短期分析の目的で、研究の最後の患者が手術後30日を経過したため、研究は完了したと見なされます。 長期研究は、患者を12か月間監視し続けます。 有害事象は、研究の完了後に発生したとしても記録され、すべての患者は標準的な臨床ケアに従って生涯追跡されます。

これが成功すれば、他の国内外の協力者の間で標準として導入される予定です。 研究者は、この手法が 5 年以内にゴールデン スタンダードになると見積もっています。

研究デザイン

最初の研究は、前向き、単一機関、非盲検、無作為化試験です。 ここでは、6 人の患者が NICHCP 法で移植されます。 これらは、標準的なICSSで移植された現代の対照患者と比較されます。 これらの 6 人の患者が移植後 180 日を経過した時点で、中間評価が行われます。 この研究の結果は分析され、公開される予定です。 報告書は、研究の第 2 部を続行するための承認のために倫理審査委員会に送信されます。

6人の患者がNICHCP法で移植され、地元の倫理委員会から新たな承認が得られた後、この研究は単一センター、前向き、オープン、盲検エンドポイント、無作為化、対照臨床試験になります。 継続的な研究は、テストグループの17人の患者と17人の対照患者で構成されます。 主な結果は、治療の意図に基づいて報告されます。 PGD​​ と ACR の評価は、ブラインド アクセスによって実行されます。 スコーネ大学病院でリストされている心臓レシピエント（18歳以上）がスクリーニングされます。 インフォームドコンセントフォームに署名した後、すべての包含基準を完全に満たし、除外基準を満たさない患者が含まれます。 初期段階では、月に 1 ～ 2 人の患者が登録されることを除きます。 試験のランダム化部分では、1 か月あたり 1 ～ 4 人の患者が登録されると予想されます。 そのペースで、調査は 24 か月以内に完了します。 患者の短期追跡は 30 日間、長期追跡は 12 か月です。 短期分析の目的で、研究の最後の患者が手術後30日を経過したため、研究は完了したと見なされます。 長期研究は、患者を12か月間監視し続けます。 有害事象は、研究の完了後に発生したとしても記録され、すべての患者は標準的な臨床ケアに従って生涯追跡されます。

統計分析計画

記述統計量は、連続変数の平均、標準偏差、中央値、四分位範囲、およびカテゴリ変数のカウントとパーセントとして表示されます。 特に明記しない限り、5% のアルファ レベルがすべての分析に使用されます。 人口統計は、全体および治療グループごとに表にされます。 ラボ分析の結果は、連続変数に基づいて計算されます。 すべてのデータ分析は、利用可能なデータに対して実行されます。 患者のうち3人が登録された後、安全性評価が実施されます。 テストグループの最初の6人の患者の中間評価は、6人の患者全員が移植後30日を経過するか、期限切れになったときに実行されます。 プロトコル逸脱とは、治験責任医師または研究担当者がプロトコルまたは適用法に従って研究を実施しなかったすべての事象です。 すべての逸脱は、(原因または事前の承認に関係なく) 主任研究者に報告され、eCRF フォームに記載されます。

臨床的および科学的意義

ドナーの心臓を保存するための生体外機械の使用には、特別な機器、適切な輸送、灌流モジュールを準備するための血液バンクなど、現在使用されている技術よりも多くのリソースが必要です。 保存のためのコールド静的技術と比較すると、これは最初はコストがかかります。 ただし、これは、より多くのドナー心臓が移植に利用できるようになるという価値と、手術を行うための時間の短縮、一次移植片機能不全 (PGD) の発生率の減少、高価な機械的心臓支持ポストの必要性の減少という形でのコスト削減とを比較検討する必要があります。 -移植、入院期間の短縮、および慢性拒絶反応の長期的なリスクの軽減。 移植に直接関連する合併症の費用は、特にレシピエントが長期の ICU 滞在で機械的循環補助を必要とする PGD を発症した場合に、費用がかかる。 さらに、将来的には、移植を昼間の手術にスケジュールすることができ、時間制限なしで利用可能な最高の能力で複雑な高リスクの症例を行うことができます. 移植された臓器の保存が改善されると、PGD などの移植後の初期の期間における生存の主要な制限が軽減されます。 さらに、ドナープールを増やすことも可能になります。 理論的には、北欧諸国では、これにより、ヨーロッパおよび米国東部との国際的なオルガンの共有が可能になります。 ドナープールのこの拡張は、このデバイスの主な潜在的な利点の 1 つです。