Eine randomisierte kontrollierte Studie zum Vergleich der nicht-ischämischen mit der ischämischen Erhaltung bei Herztransplantationen bei Erwachsenen (NIHP)

ÜBERSICHT ÜBER DAS FELD

Durch Ischämie und Reperfusion (I/R) hervorgerufene Gewebeverletzungen tragen zur Morbidität und Mortalität bei4. Bei der Organtransplantation ist dies eine große Herausforderung. Das Ungleichgewicht zwischen metabolischem Angebot und Bedarf innerhalb des ischämischen Organs führt zu Gewebehypoxie und mikrovaskulärer Dysfunktion4. Die folgende Reperfusion verstärkt die Aktivierung angeborener und adaptiver Immunantworten, was zu einem Zelltodprogramm führt4,5. Darüber hinaus wurde berichtet, dass das miRNA-Expressionsprofil für Herztransplantationen mit I/R-Verletzungen assoziiert ist. Die Standardherzkonservierung vor der Transplantation besteht aus einer kalten ischämischen Lagerung des Herzens. Klinische Studien haben gezeigt, dass das Sterblichkeitsrisiko mit Verlängerung der ischämischen Zeit des Allotransplantats über 4 Stunden stark ansteigt. Mit jeder weiteren Stunde steigt das Sterblichkeitsrisiko im ersten Jahr um 25 %. Es wurden verschiedene myokardiale kardioplegische Konservierungslösungen und ein Ex-vivo-Perfusionsgerät entwickelt. Diese Technik beinhaltet die Verwendung von Vollblut von einem verstorbenen Spender und einem normothermisch schlagenden Herzen, das während der Konservierung Nährstoffe verbraucht. Trotz einiger vielversprechender experimenteller Ergebnisse wurden keine konsistenten Unterschiede im Ergebnis gefunden. Eine verbesserte Erhaltung des Endothels der Koronararterien ist entscheidend, um ein verbessertes kurz- und langfristiges Ergebnis für den Patienten zu erzielen. Ein geschädigtes Endothel kann zu einer kardialen Allotransplantat-Vaskulopathie (CAV) führen und das ACR-Risiko erhöhen. Daher würden eine verlängerte Zeit und eine verbesserte Lagerung des Spenderherzens Leben retten.

ZWECK UND ZIEL

Das übergeordnete Ziel dieser Studie ist es, eine neue hochmoderne Organerhaltungstechnik, nicht-ischämische kontinuierliche/intermittierende hypothermische kardioplegische Perfusion (NICHCP), auf sofortige und langfristige Herzallotransplantatfunktion und Abstoßungsepisoden mit Standard-Ischämie zu vergleichen Cold Static Storage (ICSS) von Spenderherzen bei der Herztransplantation bei Erwachsenen.

Eine neue Ex-vivo-Herzperfusionstechnik, bei der das Herz während der Explantation mit einer unabhängigen tragbaren Herz-Lungen-Maschine perfundiert wird, wurde von der Forschungsgruppe von Prof. Steen entwickelt3. Präklinische Studien haben gezeigt, dass die neue Technologie mit NICHCP von Spenderherzen sicher 24 Stunden lang bei Schweinen angewendet werden kann, diese neue Perfusionstechnik wurde jedoch noch nie beim Menschen angewendet.

Die primäre Hypothese ist, dass das NICHCP der ischämischen kalten statischen Lagerung von Spenderherzen überlegen ist. Der primäre Endpunkt ist eine Kombination aus Mortalität, primärer Funktionsstörung des Transplantats, Bedarf an extrakorporaler mechanischer Unterstützung oder akuter zellulärer Abstoßung (ACR) ≥ Grad 2 innerhalb von 30 Tagen.

FRAGESTELLUNG

Die Studie wird die Überlegenheit der neuen Methodik (NICHCP) in Bezug auf eine verbesserte sofortige und verlängerte Organfunktion untersuchen. Genauer gesagt wird die Hypothese aufgestellt, dass die Entwöhnungszeit des kardiopulmonalen Bypasses kürzer sein wird, der Bedarf an inotroper Unterstützung reduziert wird und die Haupteinschränkungen für das Überleben in der frühen Phase nach der Transplantation wie unspezifisches Transplantatversagen, Multiorganversagen , ACR und Infektionen werden abnehmen. Darüber hinaus wird in der späten Nachtransplantationsphase die Hypothese aufgestellt, dass die Entwicklung von CAV und immunsuppressiven Nebenwirkungen, wie Malignität, reduziert wird.

ARBEITSPLAN

In der Anfangsphase ist es ausgenommen, dass 1 - 2 Patienten pro Monat aufgenommen werden. Während des randomisierten Teils der Studie werden voraussichtlich 1 bis 4 Patienten pro Monat aufgenommen. Bei diesem Tempo ist die Studie innerhalb von etwa 24 Monaten abgeschlossen. Das kurzfristige Follow-up des Patienten beträgt 30 Tage und das langfristige Follow-up 12 Monate. Für kurzfristige Analysezwecke gilt die Studie als abgeschlossen, da der letzte Patient der Studie 30 Tage nach der Operation vergangen ist. Die Langzeitstudie wird die Patienten 12 Monate lang weiter überwachen. Unerwünschte Ereignisse werden aufgezeichnet, auch wenn sie nach Abschluss der Studie auftreten, und alle Patienten werden lebenslang gemäß der klinischen Standardversorgung überwacht.

Wenn dies erfolgreich ist, wird dies als Standard bei anderen nationalen und internationalen Kooperationspartnern eingeführt. Die Forscher schätzen, dass diese Technik innerhalb von 5 Jahren der goldene Standard sein wird.

STUDIENDESIGN

Zunächst handelt es sich bei der Studie um eine prospektive, offene, nicht randomisierte Studie an einer einzelnen Institution. Hier werden sechs Patienten mit der NICHCP-Methode transplantiert. Diese werden mit zeitgenössischen Kontrollpatienten verglichen, die mit Standard-ICSS transplantiert wurden. Eine Zwischenbewertung wird durchgeführt, wenn diese sechs Patienten 180 Tage nach der Transplantation vergangen sind. Die Ergebnisse dieser Studie werden ausgewertet und veröffentlicht. Ein Bericht wird an das Ethical Review Board geschickt, um eine Genehmigung zur Fortsetzung des zweiten Teils der Studie zu erhalten.

Nachdem sechs Patienten mit der NICHCP-Methode transplantiert wurden und eine neue Genehmigung von der lokalen Ethikkommission erhalten wurde, wird die Studie zu einer prospektiven, offenen, randomisierten, kontrollierten klinischen Studie mit einem einzigen Zentrum, offenem, verblindetem Endpunkt. Die fortgesetzte Studie wird 17 Patienten in der Testgruppe und 17 Kontrollpatienten umfassen. Die wichtigsten Ergebnisse werden auf der Grundlage der Behandlungsabsicht berichtet. Die PID- und ACR-Beurteilung wird durch einen verblindeten Zugang durchgeführt. Gelistete Herzempfänger (im Alter von > 18 Jahren) im Skåne University Hospital werden untersucht. Patienten, die alle Einschluss- und keine Ausschlusskriterien erfüllen, werden aufgenommen, nachdem sie die Einverständniserklärung unterzeichnet haben. In der Anfangsphase wird davon ausgegangen, dass 1-2 Patienten pro Monat aufgenommen werden. Während des randomisierten Teils der Studie werden voraussichtlich 1-4 Patienten pro Monat aufgenommen. Bei diesem Tempo ist die Studie innerhalb von 24 Monaten abgeschlossen. Das kurzfristige Follow-up des Patienten beträgt 30 Tage und das langfristige Follow-up 12 Monate. Für kurzfristige Analysezwecke gilt die Studie als abgeschlossen, da der letzte Patient der Studie 30 Tage nach der Operation vergangen ist. Die Langzeitstudie wird die Patienten 12 Monate lang weiter überwachen. Unerwünschte Ereignisse werden aufgezeichnet, auch wenn sie nach Abschluss der Studie auftreten, und alle Patienten werden lebenslang gemäß der klinischen Standardversorgung überwacht.

STATISTISCHER ANALYSENPLAN

Deskriptive Statistiken werden als Mittelwerte, Standardabweichungen, Mediane und Intervalle zwischen den Quartilen für die kontinuierlichen Variablen und als Anzahl und Prozent für kategoriale Variablen dargestellt. Sofern nicht anders angegeben, wird für alle Analysen ein Alpha-Niveau von 5 % verwendet. Die demografischen Daten werden insgesamt und nach Behandlungsgruppe tabelliert. Die Ergebnisse der Laboranalyse werden auf Basis kontinuierlicher Variablen berechnet. Alle Datenanalysen werden anhand der verfügbaren Daten durchgeführt. Nachdem drei der Patienten aufgenommen wurden, wird eine Sicherheitsbewertung durchgeführt. Eine Zwischenbewertung der ersten sechs Patienten in der Testgruppe wird durchgeführt, wenn alle sechs Patienten 30 Tage nach der Transplantation vergangen oder abgelaufen sind. Eine Protokollabweichung ist jedes Ereignis, bei dem der Prüfer oder das Studienpersonal die Studie nicht gemäß dem Protokoll oder den geltenden Gesetzen durchgeführt hat. Alle Abweichungen werden dem Hauptprüfarzt gemeldet (unabhängig von Ursache oder vorheriger Genehmigung) und auf dem eCRF-Formular vermerkt.

KLINISCHE UND WISSENSCHAFTLICHE AUSWIRKUNGEN

Der Einsatz einer Ex-vivo-Maschine zur Konservierung eines Spenderherzens erfordert mehr Ressourcen als die heute verwendete Technologie, wie z. B. spezielle Ausrüstung, geeignete Transportmittel und Bankblut zur Vorbereitung des Perfusionsmoduls. Im Vergleich zu kaltstatischen Techniken zur Konservierung ist dies zunächst kostspielig. Dies muss jedoch abgewogen werden gegen den Wert, dass mehr Spenderherzen für die Transplantation verfügbar werden, und Kosteneinsparungen in Form von kürzerer Zeit zur Durchführung der Operation, geringerem Auftreten der primären Transplantatdysfunktion (PID), weniger Bedarf an teuren mechanischen Herzunterstützungsposten -Transplantation, verkürzter Krankenhausaufenthalt und längerfristige Verringerung des Risikos einer chronischen Abstoßung. Die Kosten für direkt mit der Transplantation verbundene Komplikationen sind kostengetrieben, insbesondere wenn der Empfänger eine PID entwickelt, die eine mechanische Kreislaufunterstützung mit längerem Aufenthalt auf der Intensivstation erfordert. Darüber hinaus kann die Transplantation in Zukunft auf Tagesoperationen geplant werden und komplexe Hochrisikofälle können mit der höchsten verfügbaren Kompetenz ohne zeitliche Begrenzung durchgeführt werden. Eine verbesserte Konservierung des transplantierten Organs wird die großen Überlebensbeschränkungen in der frühen Zeit nach der Transplantation wie PID verringern. Darüber hinaus wird es möglich, den Spenderpool zu erhöhen. Theoretisch würde dies in den nordischen Ländern den internationalen Austausch von Organen mit Europa und den östlichen Vereinigten Staaten ermöglichen. Diese Erweiterung des Spenderpools ist einer der wichtigsten potenziellen Vorteile dieses Geräts.