Um estudo randomizado controlado comparando preservação isquêmica e não isquêmica em transplante cardíaco adulto (NIHP)

LEVANTAMENTO DO CAMPO

A lesão tecidual induzida por isquemia e reperfusão (I/R) contribui para a morbidade e mortalidade4. No transplante de órgãos, é um grande desafio. O desequilíbrio na oferta e demanda metabólica dentro do órgão isquêmico resulta em hipóxia tecidual e disfunção microvascular4. A reperfusão seguinte aumenta a ativação das respostas imunes inata e adaptativa, resultando em programas de morte celular4,5. Além disso, foi relatado que o perfil de expressão de miRNA para transplante cardíaco está associado à lesão de I/R. A preservação padrão do coração antes do transplante consiste no armazenamento isquêmico a frio do coração. Estudos clínicos demonstraram que o risco de mortalidade aumenta acentuadamente com a extensão do tempo de isquemia do aloenxerto por mais de 4 horas. Para cada hora adicional, o risco de mortalidade aumenta em 25% no primeiro ano. Diferentes soluções de preservação cardioplégica do miocárdio e uma máquina de perfusão ex-vivo foram desenvolvidas. Essa técnica inclui o uso de sangue total de um doador falecido e um coração em normotermia consumindo nutrientes durante a preservação. Apesar de alguns resultados experimentais promissores, não foram encontradas diferenças consistentes nos resultados. A preservação aprimorada do endotélio das artérias coronárias é fundamental para alcançar um melhor resultado do paciente a curto e longo prazo. Um endotélio danificado pode resultar em vasculopatia do enxerto cardíaco (CAV) e aumenta o risco de ACR. Portanto, o tempo prolongado e o armazenamento aprimorado do coração do doador salvariam vidas.

FINALIDADE E OBJETIVO

O objetivo geral deste estudo é comparar uma nova técnica de preservação de órgãos de última geração, perfusão cardioplégica hipotérmica contínua/intermitente não isquêmica (NICHCP), na função imediata e de longo prazo do aloenxerto cardíaco e episódios de rejeição, com isquemia padrão armazenamento estático a frio (ICSS) de corações de doadores em transplante cardíaco adulto.

Uma nova técnica de perfusão cardíaca ex-vivo, na qual o coração é perfundido durante o explante, usando uma máquina coração-pulmão portátil independente, foi desenvolvida pelo grupo de pesquisa do Prof. Steen3. Estudos pré-clínicos demonstraram que a nova tecnologia utilizando NICHCP de corações de doadores pode ser aplicada com segurança por 24 horas em porcos, porém esta nova técnica de perfusão nunca foi utilizada no homem.

A hipótese primária é que o NICHCP é superior ao armazenamento estático frio isquêmico de corações de doadores. O desfecho primário é um composto de mortalidade, disfunção primária do enxerto, necessidade de suporte mecânico extracorporal ou Rejeição Celular Aguda (ACR) ≥ grau 2 em 30 dias.

QUESTÃO DE PESQUISA

O estudo investigará a superioridade da nova metodologia (NICHCP) em termos de melhora da função imediata e prolongada dos órgãos. Mais especificamente, é hipotetizado que o período de desmame da circulação extracorpórea será mais curto, a necessidade de suporte inotrópico será reduzida e as principais limitações para a sobrevivência no período pós-transplante inicial, como falha inespecífica do enxerto, falência de múltiplos órgãos , ACR e infecção diminuirão. Além disso, no período pós-transplante tardio, hipotetiza-se que o desenvolvimento de CAV e efeitos colaterais imunossupressores, como malignidade, serão reduzidos.

PLANO DE TRABALHO

Na fase inicial, exceto que 1 - 2 pacientes serão inscritos por mês. Durante a parte randomizada do estudo, espera-se inscrever de 1 a 4 pacientes por mês. Com esse ritmo, o estudo é concluído em cerca de 24 meses. O seguimento de curto prazo do paciente é de 30 dias e o de longo prazo é de 12 meses. Para fins de análise de curto prazo, o estudo é considerado concluído quando o último paciente do estudo passou 30 dias após a cirurgia. O estudo de longo prazo continuará a monitorar os pacientes por 12 meses. Os eventos adversos serão registrados mesmo que ocorram após a conclusão do estudo e todos os pacientes serão acompanhados ao longo da vida de acordo com o atendimento clínico padrão.

Se for bem-sucedido, será introduzido como padrão entre outros colaboradores nacionais e internacionais. Os investigadores estimam que esta técnica será o padrão ouro dentro de 5 anos.

DESIGN DE ESTUDO

Inicialmente, o estudo é um estudo prospectivo, de instituição única, aberto e não randomizado. Aqui, seis pacientes serão transplantados com o método NICHCP. Estes serão comparados com pacientes de controle contemporâneos transplantados com ICSS padrão. Uma avaliação intermediária será realizada quando esses seis pacientes tiverem passado 180 dias após o transplante. Os resultados deste estudo serão analisados ​​e publicados. Um relatório será enviado ao comitê de revisão ética para aprovação para continuar com a segunda parte do estudo.

Depois que seis pacientes tiverem sido transplantados com o método NICHCP e uma nova aprovação for obtida do conselho de ética local, o estudo se tornará um ensaio clínico controlado, randomizado e controlado de um único centro, prospectivo, aberto, de desfecho cego. O estudo continuado incluirá 17 pacientes no grupo de teste e 17 pacientes de controle. Os principais resultados serão relatados com base na intenção de tratar. A avaliação de PGD e ACR será realizada por acesso cego. Os receptores de coração listados (com idade > 18 anos) no Skåne University Hospital serão rastreados. Os pacientes que preencherem todos os critérios de inclusão e nenhum de exclusão serão incluídos após assinarem o termo de consentimento informado. Na fase inicial, exceto que 1-2 pacientes serão inscritos por mês. Durante a parte randomizada do estudo, espera-se inscrever de 1 a 4 pacientes por mês. Com esse ritmo, o estudo é concluído em 24 meses. O seguimento de curto prazo do paciente é de 30 dias e o de longo prazo é de 12 meses. Para fins de análise de curto prazo, o estudo é considerado concluído quando o último paciente do estudo passou 30 dias após a cirurgia. O estudo de longo prazo continuará a monitorar os pacientes por 12 meses. Os eventos adversos serão registrados mesmo que ocorram após a conclusão do estudo e todos os pacientes serão acompanhados ao longo da vida de acordo com o atendimento clínico padrão.

PLANO DE ANÁLISE ESTATÍSTICA

As estatísticas descritivas serão apresentadas como médias, desvios padrão, medianas e intervalos interquartis para as variáveis ​​contínuas e como contagens e percentagens para as variáveis ​​categóricas. Um nível alfa de 5% será usado para todas as análises, salvo indicação em contrário. Os dados demográficos serão tabulados em geral e por grupo de tratamento. Os resultados das análises laboratoriais serão calculados com base em variáveis ​​contínuas. Todas as análises de dados serão realizadas nos dados disponíveis. Após três dos pacientes terem sido inscritos, uma avaliação de segurança será realizada. Uma avaliação intermediária dos seis pacientes iniciais no grupo de teste será realizada quando todos os seis pacientes tiverem passado 30 dias após o transplante ou expirado. Um desvio de protocolo é qualquer evento em que o investigador ou a equipe do estudo não conduziu o estudo de acordo com o protocolo ou as leis aplicáveis. Todos os desvios serão relatados ao Investigador Principal (independentemente da causa ou aprovação prévia) e anotados no formulário eCRF.

IMPLICAÇÕES CLÍNICAS E CIENTÍFICAS

A utilização de uma máquina ex-vivo para a preservação do coração de um doador requer mais recursos do que a tecnologia utilizada hoje, como equipamentos especiais, transporte adequado e banco de sangue para preparar o módulo de perfusão. Em comparação com as técnicas estáticas a frio para preservação, isso inicialmente será caro. No entanto, isso deve ser ponderado em relação ao valor de mais corações de doadores disponíveis para transplante e economia de custos na forma de menor tempo para realizar a cirurgia, incidência reduzida de disfunção primária do enxerto (PGD), menor necessidade de pós-suporte cardíaco mecânico caro -transplante, hospitalização encurtada e redução do risco de rejeição crônica a longo prazo. Os custos das complicações diretamente relacionadas ao transplante são direcionados aos custos, especialmente se o receptor desenvolver PGD que necessite de suporte circulatório mecânico com permanência prolongada na UTI. Além disso, no futuro, o transplante pode ser agendado para cirurgia diurna e casos complexos de alto risco podem ser realizados com a maior competência disponível, sem limitação de tempo. Uma melhor preservação do órgão transplantado reduzirá as principais limitações de sobrevivência no período inicial pós-transplante, como o PGD. Além disso, permitirá aumentar o pool de doadores. Teoricamente, nos países nórdicos, isso permitiria o compartilhamento internacional de órgãos com a Europa e o leste dos Estados Unidos. Essa expansão do pool de doadores é um dos principais benefícios potenciais desse dispositivo.