Randomizovaná kontrolovaná studie srovnávající neischemickou a ischemickou konzervaci u dospělých transplantací srdce (NIHP)

PRŮZKUM OBORU

Poškození tkáně vyvolané ischemií a reperfuzí (I/R) přispívá k morbiditě a mortalitě4. Při transplantaci orgánů je to velká výzva. Nerovnováha v metabolické nabídce a poptávce v ischemickém orgánu vede k tkáňové hypoxii a mikrovaskulární dysfunkci4. Následující reperfuze zvyšuje aktivaci vrozených a adaptivních imunitních odpovědí, což vede k programům buněčné smrti4,5. Dále bylo publikováno, že profil exprese miRNA pro transplantaci srdce je spojen s I/R poškozením. Standardní konzervace srdce před transplantací spočívá v chladném ischemickém uložení srdce. Klinické studie ukázaly, že riziko úmrtnosti se prudce zvyšuje s prodloužením ischemického času aloštěpu nad 4 hodiny. S každou další hodinou se riziko úmrtnosti v prvním roce zvyšuje o 25 %. Byly vyvinuty různé myokardiální kardioplegické konzervační roztoky a ex-vivo perfuzní přístroj. Tato technika zahrnuje použití plné krve od zemřelého dárce a normotermní tlukoucí srdce spotřebovávající živiny během konzervace. Přes některé slibné experimentální výsledky nebyly nalezeny žádné konzistentní rozdíly ve výsledcích. Zlepšené uchování endotelu koronárních tepen je nástrojem k dosažení zlepšeného krátkodobého a dlouhodobého výsledku pacienta. Poškozený endotel může vést k vaskulopatii srdečního aloštěpu (CAV) a zvyšuje riziko ACR. Proto by prodloužený čas a lepší skladování dárcovského srdce zachránilo životy.

ÚČEL A CÍL

Celkovým cílem této studie je porovnat novou nejmodernější techniku ​​uchování orgánů, neischemickou kontinuální/intermitentní hypotermickou kardioplegickou perfuzi (NICCHCP), na okamžitou a dlouhodobou funkci srdečního aloštěpu a epizody odmítnutí, se standardní ischemickou studené statické skladování (ICSS) dárcovských srdcí při transplantaci srdce dospělých.

Výzkumná skupina prof. Steena3 vyvinula novou ex-vivo techniku ​​srdeční perfuze, kdy je srdce perfundováno během explantace pomocí nezávislého přenosného stroje srdce-plíce. Předklinické studie ukázaly, že nová technologie využívající NICHCP dárcovských srdcí může být bezpečně aplikována po dobu 24 hodin u prasat, avšak tato nová perfuzní technika nebyla nikdy použita u člověka.

Primární hypotéza je, že NICHCP je lepší než ischemické studené statické uložení dárcovských srdcí. Primárním cílovým parametrem je kombinace mortality, primární dysfunkce štěpu, potřeby extra tělesné mechanické podpory nebo akutní buněčné rejekce (ACR) ≥ 2. stupně během 30 dnů.

VÝZKUMNÁ OTÁZKA

Studie bude zkoumat nadřazenost nové metodiky (NICCHCP) z hlediska zlepšení okamžité a prodloužené funkce orgánů. Konkrétněji se předpokládá, že období odvykání kardiopulmonálního bypassu bude kratší, potřeba inotropní podpory snížena a hlavní omezení pro přežití v časném potransplantačním období, jako je nespecifické selhání štěpu, multiorgánové selhání , ACR a infekce se sníží. Dále se předpokládá, že v pozdním potransplantačním období se sníží rozvoj CAV a imunosupresivních vedlejších účinků, jako je malignita.

PRACOVNÍ PLÁN

V počáteční fázi je výjimkou, že budou zařazeni 1 - 2 pacienti měsíčně. Během randomizované části studie se předpokládá zařazení 1 - 4 pacientů měsíčně. Při tomto tempu je studie dokončena přibližně za 24 měsíců. Krátkodobé sledování pacienta je 30 dní a dlouhodobé sledování je 12 měsíců. Pro účely krátkodobé analýzy se studie považuje za dokončenou, protože poslední pacient studie prodělal 30 dní po operaci. Dlouhodobá studie bude pokračovat ve sledování pacientů po dobu 12 měsíců. Nežádoucí účinky budou zaznamenány, i když se vyskytnou po dokončení studie, a všichni pacienti budou sledováni po celý život podle standardní klinické péče.

Pokud se to podaří, bude toto standardně zavedeno mezi další národní a mezinárodní spolupracovníky. Vyšetřovatelé odhadují, že tato technika bude zlatým standardem do 5 let.

STUDOVAT DESIGN

Zpočátku je studie prospektivní, jednoinstituční, otevřená, nerandomizovaná studie. Zde bude metodou NICHCP transplantováno šest pacientů. Ty budou porovnány se současnými kontrolními pacienty transplantovanými standardním ICSS. Průběžné hodnocení bude provedeno, když těchto šest pacientů uplyne 180 dní po transplantaci. Výsledky této studie budou analyzovány a publikovány. Zpráva bude zaslána výboru pro etické přezkoumání ke schválení pokračování ve druhé části studie.

Poté, co bylo šesti pacientům transplantováno metodou NICHCP a bylo dosaženo nového schválení místní etickou komisí, se studie stane jedním centrem, prospektivním, otevřeným, zaslepeným koncovým bodem, randomizovanou, kontrolovanou klinickou studií. Pokračující studie bude zahrnovat 17 pacientů v testované skupině a 17 kontrolních pacientů. Hlavní výsledky budou uvedeny na základě záměru léčit. Hodnocení PGD a ACR bude prováděno zaslepeným přístupem. U příjemců srdce uvedených na seznamu (ve věku >18 let) ve fakultní nemocnici Skåne bude proveden screening. Pacienti, kteří splní všechna kritéria pro zařazení a žádná kritéria pro vyloučení, budou zařazeni poté, co podepíší formulář informovaného souhlasu. V počáteční fázi je výjimkou, že budou zařazeni 1-2 pacienti měsíčně. Během randomizované části studie se očekává zařazení 1-4 pacientů za měsíc. Při tomto tempu je studie dokončena do 24 měsíců. Krátkodobé sledování pacienta je 30 dní a dlouhodobé sledování je 12 měsíců. Pro účely krátkodobé analýzy se studie považuje za dokončenou, protože poslední pacient studie prodělal 30 dní po operaci. Dlouhodobá studie bude pokračovat ve sledování pacientů po dobu 12 měsíců. Nežádoucí účinky budou zaznamenány, i když se vyskytnou po dokončení studie, a všichni pacienti budou sledováni po celý život podle standardní klinické péče.

PLÁN STATISTICKÝCH ANALÝZ

Popisné statistiky budou prezentovány jako průměry, směrodatné odchylky, mediány a mezikvartilové rozsahy pro spojité proměnné a jako počty a procenta pro kategorické proměnné. Pro všechny analýzy bude použita hladina alfa 5 %, pokud není uvedeno jinak. Demografické údaje budou sestaveny celkově a podle léčebných skupin. Výsledky laboratorní analýzy budou vypočítány na základě spojitých proměnných. Veškeré analýzy dat budou provedeny na dostupných datech. Po zařazení tří pacientů bude provedeno posouzení bezpečnosti. Průběžné hodnocení počátečních šesti pacientů v testovací skupině bude provedeno, když všech šest pacientů prošlo 30 dnů po transplantaci nebo vypršela doba platnosti. Odchylka od protokolu je jakákoli událost, kdy zkoušející nebo personál studie neprovedl studii podle protokolu nebo platných zákonů. Všechny odchylky budou hlášeny hlavnímu zkoušejícímu (bez ohledu na příčinu nebo předchozí schválení) a budou zaznamenány ve formuláři eCRF.

KLINICKÉ A VĚDECKÉ DŮSLEDKY

Použití ex-vivo přístroje pro uchování srdce dárce vyžaduje více zdrojů než technologie používaná dnes, jako je speciální vybavení, vhodná přeprava a krev v bance k naplnění perfuzního modulu. Ve srovnání se studenými statickými technikami konzervace to bude zpočátku nákladné. To však musí být posuzováno v porovnání s hodnotou většího počtu dárcovských srdcí, která budou k dispozici pro transplantaci, a úsporami nákladů ve formě kratšího času na provedení operace, snížení výskytu primární dysfunkce štěpu (PGD), menší potřeby drahé mechanické srdeční podpory. -transplantace, zkrácení hospitalizace a dlouhodobější snížení rizika chronické rejekce. Náklady na komplikace přímo spojené s transplantací závisí na nákladech, zvláště pokud se u příjemce rozvine PGD vyžadující mechanickou oběhovou podporu s prodlouženým pobytem na JIP. Kromě toho lze v budoucnu transplantaci naplánovat na denní chirurgii a komplexní vysoce rizikové případy lze provádět s nejvyšší dostupnou kompetencí bez časového omezení. Lepší uchování transplantovaného orgánu sníží hlavní omezení pro přežití v časném potransplantačním období, jako je PGD. Kromě toho to umožní zvýšit počet dárců. Teoreticky by to v severských zemích umožnilo mezinárodní sdílení orgánů s Evropou a východními Spojenými státy. Toto rozšíření fondu dárců je jednou z hlavních potenciálních výhod tohoto zařízení.