Рандомизированное контролируемое исследование, сравнивающее неишемическую и ишемическую консервацию при трансплантации сердца у взрослых (NIHP)

ОБЗОР МЕСТОРОЖДЕНИЯ

Повреждение тканей, вызванное ишемией и реперфузией (И/Р), способствует заболеваемости и смертности4. При трансплантации органов это является серьезной проблемой. Дисбаланс метаболического снабжения и потребности в ишемизированном органе приводит к тканевой гипоксии и микрососудистой дисфункции4. Последующая реперфузия усиливает активацию врожденных и адаптивных иммунных ответов, что приводит к программам гибели клеток4,5. Кроме того, сообщалось, что профиль экспрессии микроРНК при трансплантации сердца связан с повреждением И/Р. Стандартная консервация сердца перед трансплантацией заключается в холодном ишемическом хранении сердца. Клинические исследования показали, что риск летального исхода резко возрастает при увеличении времени ишемии аллотрансплантата более 4 часов. За каждый дополнительный час риск смертности увеличивается на 25% в первый год. Были разработаны различные растворы для кардиоплегической консервации миокарда и аппарат для перфузии ex-vivo. Этот метод включает использование цельной крови умершего донора и нормотермическое бьющееся сердце, потребляющее питательные вещества во время консервации. Несмотря на некоторые многообещающие экспериментальные результаты, устойчивых различий в результатах обнаружено не было. Улучшение сохранения эндотелия коронарных артерий играет важную роль в улучшении краткосрочных и долгосрочных результатов лечения пациентов. Поврежденный эндотелий может привести к васкулопатии сердечного аллотрансплантата (CAV) и увеличить риск ACR. Таким образом, более продолжительное время и улучшенное хранение донорского сердца могут спасти жизни.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧА

Общая цель этого исследования состоит в том, чтобы сравнить новую современную технику сохранения органов, неишемическую непрерывную/периодическую гипотермическую кардиоплегическую перфузию (NICHCP), на немедленную и долгосрочную функцию сердечного аллотрансплантата и эпизоды отторжения, со стандартной ишемической ишемической перфузией. холодное статическое хранение (ICSS) донорских сердец при трансплантации сердца взрослых.

Исследовательская группа профессора Стина разработала новый метод перфузии сердца ex-vivo, при котором сердце перфузируется во время эксплантации с использованием независимого портативного аппарата искусственного кровообращения. Доклинические исследования показали, что новая технология с использованием NICHCP донорских сердец может безопасно применяться в течение 24 часов у свиней, однако этот новый метод перфузии никогда не применялся у человека.

Основная гипотеза состоит в том, что NICHCP превосходит ишемическое холодное статическое хранение донорских сердец. Первичной конечной точкой является совокупность летальности, первичной дисфункции трансплантата, потребности в экстракорпоральной механической поддержке или острого клеточного отторжения (ОКР) ≥ 2 степени в течение 30 дней.

ИССЛЕДОВАТЬ ВОПРОС

В исследовании будут изучены преимущества новой методологии (NICHCP) с точки зрения улучшения немедленной и пролонгированной функции органов. В частности, предполагается, что период отлучения от искусственного кровообращения будет короче, потребность в инотропной поддержке уменьшится, а основные ограничения для выживания в раннем посттрансплантационном периоде, такие как неспецифическая недостаточность трансплантата, полиорганная недостаточность , ACR и инфекция уменьшатся. Кроме того, предполагается, что в позднем посттрансплантационном периоде развитие КАВ и иммунодепрессивных побочных эффектов, таких как злокачественное новообразование, будет снижено.

ПЛАН РАБОТЫ

На начальном этапе допускается набор 1-2 пациентов в месяц. В ходе рандомизированной части исследования ожидается набор от 1 до 4 пациентов в месяц. При таком темпе исследование завершается примерно за 24 месяца. Краткосрочное наблюдение за пациентом составляет 30 дней, а долгосрочное наблюдение — 12 месяцев. Для целей краткосрочного анализа исследование считается завершенным, если у последнего пациента, участвовавшего в исследовании, прошло 30 дней после операции. Долгосрочное исследование продолжит наблюдение за пациентами в течение 12 месяцев. Нежелательные явления будут регистрироваться, даже если они возникнут после завершения исследования, и все пациенты будут находиться под наблюдением на протяжении всей жизни в соответствии со стандартной клинической помощью.

Если это удастся, это будет введено в качестве стандарта среди других национальных и международных сотрудников. По оценкам исследователей, эта техника станет золотым стандартом в течение 5 лет.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Первоначально исследование представляет собой проспективное, открытое, нерандомизированное исследование в одном учреждении. Здесь шесть пациентов будут трансплантированы по методу NICHCP. Они будут сравниваться с современными контрольными пациентами, которым трансплантировали стандартную ICSS. Промежуточная оценка будет проведена, когда у этих шести пациентов пройдет 180 дней после трансплантации. Результаты этого исследования будут проанализированы и опубликованы. Отчет будет отправлен в совет по этической экспертизе для одобрения продолжения второй части исследования.

После того, как шесть пациентов будут трансплантированы методом NICHCP и будет получено новое одобрение местного этического совета, исследование станет единым центром, проспективным, открытым, слепым, рандомизированным, контролируемым клиническим исследованием. Продолжение исследования будет включать 17 пациентов в тестовой группе и 17 пациентов в контрольной группе. Основные результаты будут сообщены на основе намерения лечить. Оценка PGD и ACR будет проводиться слепым доступом. Включенные в список реципиенты сердца (в возрасте старше 18 лет) в университетской больнице Сконе будут обследованы. Пациенты, полностью выполнившие все критерии включения и критерии исключения, будут включены после подписания формы информированного согласия. На начальном этапе допускается набор 1-2 пациентов в месяц. В ходе рандомизированной части исследования ожидается набор 1-4 пациентов в месяц. При таком темпе исследование завершается в течение 24 месяцев. Краткосрочное наблюдение за пациентом составляет 30 дней, а долгосрочное наблюдение — 12 месяцев. Для целей краткосрочного анализа исследование считается завершенным, если у последнего пациента, участвовавшего в исследовании, прошло 30 дней после операции. Долгосрочное исследование продолжит наблюдение за пациентами в течение 12 месяцев. Нежелательные явления будут регистрироваться, даже если они возникнут после завершения исследования, и все пациенты будут находиться под наблюдением на протяжении всей жизни в соответствии со стандартной клинической помощью.

ПЛАН СТАТИСТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА

Описательная статистика будет представлена ​​в виде средних значений, стандартных отклонений, медиан и межквартильных диапазонов для непрерывных переменных, а также в виде количества и процента для категориальных переменных. Альфа-уровень 5% будет использоваться для всех анализов, если не указано иное. Демографические данные будут сведены в таблицу в целом и по группам лечения. Результаты лабораторного анализа будут рассчитываться на основе непрерывных переменных. Все анализы данных будут выполняться на основе имеющихся данных. После включения трех пациентов будет проведена оценка безопасности. Промежуточная оценка первоначальных шести пациентов в тестовой группе будет проводиться, когда все шесть пациентов пройдут 30 дней после трансплантации или скончаются. Отклонение от протокола — это любое событие, когда исследователь или исследовательский персонал не проводил исследование в соответствии с протоколом или применимыми законами. Обо всех отклонениях будет сообщено Главному исследователю (независимо от причины или предварительного одобрения) и они будут отмечены в форме eCRF.

КЛИНИЧЕСКИЕ И НАУЧНЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ

Использование машины ex vivo для сохранения донорского сердца требует больше ресурсов, чем технология, используемая сегодня, например, специальное оборудование, подходящий транспорт и банк крови для заполнения модуля перфузии. По сравнению с холодными статическими методами консервации это первоначально будет дорогостоящим. Тем не менее, это необходимо сопоставлять с ценностью большего количества донорских сердец, доступных для трансплантации, и экономией средств в виде более короткого времени для выполнения операции, снижения частоты первичной дисфункции трансплантата (ПГД), меньшей потребности в дорогостоящих механических опорах для сердца. - трансплантация, сокращение сроков госпитализации и долгосрочное снижение риска хронического отторжения. Стоимость осложнений, непосредственно связанных с трансплантацией, зависит от затрат, особенно если у реципиента развивается ПГД, требующая механической поддержки кровообращения с длительным пребыванием в отделении интенсивной терапии. Кроме того, в будущем трансплантация может быть запланирована на дневное хирургическое вмешательство, а сложные случаи высокого риска могут быть выполнены с высочайшей доступной компетентностью без ограничения времени. Улучшенная сохранность трансплантированного органа уменьшит основные ограничения выживания в раннем посттрансплантационном периоде, такие как ПГД. Кроме того, это позволит увеличить пул доноров. Теоретически в скандинавских странах это позволило бы обмениваться органами на международном уровне с Европой и восточными районами США. Такое расширение пула доноров является одним из основных потенциальных преимуществ этого устройства.