Een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek waarin niet-ischemische en ischemische bewaring bij harttransplantatie bij volwassenen wordt vergeleken (NIHP)

OVERZICHT VAN HET VELD

Ischemie en reperfusie (I/R)-opgewekte weefselbeschadiging draagt ​​bij aan morbiditeit en mortaliteit4. Bij orgaantransplantatie is het een grote uitdaging. De onbalans in metabole vraag en aanbod binnen het ischemische orgaan resulteert in weefselhypoxie en microvasculaire disfunctie4. De volgende reperfusie verbetert de activering van aangeboren en adaptieve immuunresponsen, resulterend in celdoodprogramma's4,5. Verder is gemeld dat het miRNA-expressieprofiel voor harttransplantatie geassocieerd is met I/R-letsel. Standaard hartpreservatie vóór transplantatie bestaat uit koude ischemische opslag van het hart. Klinische studies hebben aangetoond dat het mortaliteitsrisico sterk toeneemt bij een verlenging van de ischemische tijd van het transplantaat met meer dan 4 uur. Voor elk extra uur stijgt het sterfterisico met 25% in het eerste jaar. Er zijn verschillende myocardiale cardioplegische bewaaroplossingen en een ex-vivo perfusiemachine ontwikkeld. Die techniek omvat het gebruik van volbloed van een overleden donor en een normotherm kloppend hart dat tijdens de conservering voedingsstoffen consumeert. Ondanks enkele veelbelovende experimentele resultaten zijn er geen consistente verschillen in uitkomst gevonden. Verbeterde conservering van het endotheel van de kransslagaders is essentieel om op korte en lange termijn betere resultaten voor de patiënt te bereiken. Een beschadigd endotheel kan cardiale allograft vasculopathie (CAV) tot gevolg hebben en verhoogt het risico op ACR. Daarom zou een langere tijd en verbeterde opslag van het donorhart levens kunnen redden.

DOEL EN DOEL

Het algemene doel van deze studie is het vergelijken van een nieuwe state-of-the-art techniek voor het bewaren van organen, niet-ischemische continue/intermitterende hypothermische cardioplegische perfusie (NICHCP), op onmiddellijke en langdurige harttransplantaatfunctie en afstotingsepisodes, met standaard ischemische koude statische opslag (ICSS) van donorharten bij harttransplantatie bij volwassenen.

Een nieuwe ex-vivo hartperfusietechniek waarbij het hart wordt geperfundeerd tijdens explantatie, met behulp van een onafhankelijke draagbare hart-longmachine, is ontwikkeld door de onderzoeksgroep van prof. Steen3. Preklinische studies hebben aangetoond dat de nieuwe technologie die gebruik maakt van NICHCP van donorharten veilig kan worden toegepast gedurende 24 uur bij varkens, maar deze nieuwe perfusietechniek is nog nooit gebruikt bij de mens.

De primaire hypothese is dat de NICHCP superieur is aan ischemische koude statische opslag van donorharten. Het primaire eindpunt is een combinatie van mortaliteit, primaire disfunctie van het transplantaat, behoefte aan extra corporale mechanische ondersteuning of acute cellulaire afstoting (ACR) ≥ graad 2 binnen 30 dagen.

ONDERZOEKSVRAAG

De studie zal de superioriteit van de nieuwe methodologie (NICHCP) onderzoeken in termen van verbeterde onmiddellijke en langdurige orgaanfunctie. Meer specifiek wordt verondersteld dat de ontwenningsperiode van cardiopulmonale bypass korter zal zijn, de behoefte aan inotrope ondersteuning zal verminderen en de belangrijkste beperkingen voor overleving in de vroege post-transplantatieperiode, zoals niet-specifiek transplantaatfalen, multiorgaanfalen , ACR en infectie zullen afnemen. Bovendien wordt verondersteld dat in de late post-transplantatieperiode de ontwikkeling van CAV en immunosuppressieve bijwerkingen, zoals maligniteit, zal worden verminderd.

WERKPLAN

In de beginfase wordt uitgezonderd dat er 1 à 2 patiënten per maand worden ingeschreven. Tijdens het gerandomiseerde deel van het onderzoek zullen naar verwachting 1 - 4 patiënten per maand worden ingeschreven. Met dat tempo is de studie binnen ongeveer 24 maanden afgerond. De follow-up op korte termijn van de patiënt is 30 dagen en de follow-up op lange termijn is 12 maanden. Voor analysedoeleinden op korte termijn wordt het onderzoek als voltooid beschouwd, aangezien de laatste patiënt van het onderzoek 30 dagen na de operatie is gepasseerd. De langetermijnstudie zal de patiënten gedurende 12 maanden blijven volgen. Bijwerkingen zullen worden geregistreerd, zelfs als ze optreden na voltooiing van het onderzoek, en alle patiënten zullen hun hele leven worden gevolgd volgens de standaard klinische zorg.

Als dit succesvol is, wordt dit standaard geïntroduceerd bij andere nationale en internationale samenwerkingspartners. De onderzoekers schatten dat deze techniek binnen 5 jaar de gouden standaard zal zijn.

STUDIE ONTWERP

Aanvankelijk is de studie een prospectieve, open-label, niet-gerandomiseerde studie in één instelling. Hier zullen zes patiënten worden getransplanteerd met de NICHCP-methode. Deze zullen worden vergeleken met hedendaagse controlepatiënten die zijn getransplanteerd met standaard ICSS. Een tussentijdse beoordeling zal worden uitgevoerd wanneer deze zes patiënten 180 dagen na de transplantatie zijn gepasseerd. De resultaten van dit onderzoek zullen worden geanalyseerd en gepubliceerd. Er zal een rapport naar de ethische toetsingscommissie worden gestuurd voor goedkeuring om door te gaan met het tweede deel van de studie.

Nadat zes patiënten zijn getransplanteerd met de NICHCP-methode en er een nieuwe goedkeuring is verkregen van de lokale ethische raad, wordt de studie een single-center, prospectief, open, geblindeerd eindpunt, gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studie. De voortgezette studie zal bestaan ​​uit 17 patiënten in de testgroep en 17 controlepatiënten. De belangrijkste uitkomsten zullen worden gerapporteerd op basis van de intentie om te behandelen. PGD- en ACR-beoordeling worden uitgevoerd door een geblindeerde toegang. Op de lijst vermelde hartontvangers (ouder dan 18 jaar) in het Skåne University Hospital zullen worden gescreend. Patiënten die aan alle inclusiecriteria en geen exclusiecriteria voldoen, worden opgenomen nadat ze het formulier voor geïnformeerde toestemming hebben ondertekend. In de beginfase wordt uitgezonderd dat er 1-2 patiënten per maand worden ingeschreven. Tijdens het gerandomiseerde deel van de studie zullen naar verwachting 1-4 patiënten per maand worden ingeschreven. Met dat tempo is de studie binnen 24 maanden afgerond. De follow-up op korte termijn van de patiënt is 30 dagen en de follow-up op lange termijn is 12 maanden. Voor analysedoeleinden op korte termijn wordt het onderzoek als voltooid beschouwd, aangezien de laatste patiënt van het onderzoek 30 dagen na de operatie is gepasseerd. De langetermijnstudie zal de patiënten gedurende 12 maanden blijven volgen. Bijwerkingen zullen worden geregistreerd, zelfs als ze optreden na voltooiing van het onderzoek, en alle patiënten zullen hun hele leven worden gevolgd volgens de standaard klinische zorg.

STATISTISCH ANALYSE PLAN

Beschrijvende statistieken zullen worden gepresenteerd als gemiddelden, standaarddeviaties, medianen en interkwartielbereiken voor de continue variabelen en als tellingen en procenten voor categorische variabelen. Voor alle analyses wordt een alfaniveau van 5% gebruikt, tenzij anders vermeld. De demografische gegevens zullen globaal en per behandelingsgroep worden getabelleerd. De resultaten van de laboratoriumanalyse worden berekend op basis van continue variabelen. Alle data-analyses worden uitgevoerd op beschikbare data. Nadat drie van de patiënten zijn ingeschreven, zal een veiligheidsbeoordeling worden uitgevoerd. Een tussentijdse beoordeling van de eerste zes patiënten in de testgroep zal worden uitgevoerd wanneer alle zes patiënten 30 dagen na de transplantatie zijn gepasseerd of zijn verlopen. Een protocolafwijking is elke gebeurtenis waarbij de onderzoeker of het onderzoekspersoneel het onderzoek niet volgens het protocol of de toepasselijke wetgeving heeft uitgevoerd. Alle afwijkingen worden gemeld aan de hoofdonderzoeker (ongeacht oorzaak of voorafgaande goedkeuring) en worden genoteerd op het eCRF-formulier.

KLINISCHE EN WETENSCHAPPELIJKE IMPLICATIES

Het gebruik van een ex-vivo-machine voor het behoud van een donorhart vereist meer middelen dan de technologie die tegenwoordig wordt gebruikt, zoals speciale apparatuur, geschikt transport en bankbloed om de perfusiemodule te primen. Vergeleken met koude statische technieken voor conservering zal dit in eerste instantie kostbaar zijn. Dit moet echter worden afgewogen tegen de waarde van meer donorharten die beschikbaar komen voor transplantatie en kostenbesparingen in de vorm van kortere tijd om de operatie uit te voeren, verminderde incidentie van de primaire transplantaatdisfunctie (PGD), minder behoefte aan dure mechanische cardiale ondersteuningspost -transplantatie, verkorte ziekenhuisopname en risicovermindering op langere termijn van chronische afstoting. De kosten van complicaties die rechtstreeks verband houden met de transplantatie zijn kostengestuurd, vooral als de ontvanger PGD ontwikkelt die mechanische ondersteuning van de bloedsomloop vereist met een langdurig verblijf op de IC. Bovendien kan de transplantatie in de toekomst worden ingepland voor dagchirurgie en kunnen complexe gevallen met een hoog risico worden uitgevoerd met de hoogst beschikbare competentie zonder tijdsbeperking. Een verbeterde conservering van het getransplanteerde orgaan zal de belangrijkste beperkingen voor overleving in de vroege periode na de transplantatie, zoals PGD, verminderen. Bovendien zal het mogelijk worden om de donorpool te vergroten. Theoretisch zou dit in de noordelijke landen internationale orgaanuitwisseling met Europa en het oosten van de Verenigde Staten mogelijk maken. Deze uitbreiding van de donorpool is een van de belangrijkste potentiële voordelen van dit apparaat.