Un essai contrôlé randomisé comparant la préservation non ischémique à la préservation ischémique dans la transplantation cardiaque chez l'adulte (NIHP)

ETUDE DU TERRAIN

Les lésions tissulaires provoquées par l'ischémie et la reperfusion (I/R) contribuent à la morbidité et à la mortalité4. En transplantation d'organes, c'est un défi majeur. Le déséquilibre entre l'offre et la demande métaboliques au sein de l'organe ischémique entraîne une hypoxie tissulaire et un dysfonctionnement microvasculaire4. La reperfusion suivante améliore l'activation des réponses immunitaires innées et adaptatives entraînant un programme de mort cellulaire4,5. De plus, il a été rapporté que le profil d'expression des miARN pour la transplantation cardiaque est associé à une lésion I/R. La conservation standard du cœur avant la transplantation consiste en un stockage ischémique froid du cœur. Des études cliniques ont montré que le risque de mortalité augmente fortement avec l'allongement du temps d'ischémie de l'allogreffe à plus de 4 heures. Pour chaque heure supplémentaire, le risque de mortalité augmente de 25% la première année. Différentes solutions de préservation cardioplégique myocardique et une machine de perfusion ex-vivo ont été développées. Cette technique comprend l'utilisation de sang total provenant d'un donneur décédé et d'un cœur battant normothermique consommant des nutriments pendant la conservation. Malgré certains résultats expérimentaux prometteurs, aucune différence constante dans les résultats n'a été trouvée. Une préservation améliorée de l'endothélium des artères coronaires est essentielle pour obtenir de meilleurs résultats à court et à long terme pour le patient. Un endothélium endommagé pourrait entraîner une vasculopathie d'allogreffe cardiaque (CAV) et augmenter le risque d'ACR. Par conséquent, une durée prolongée et un stockage amélioré du cœur du donneur sauveraient des vies.

BUT ET BUT

L'objectif global de cette étude est de comparer une nouvelle technique de pointe de préservation des organes, la perfusion cardioplégique hypothermique continue/intermittente non ischémique (NICHCP), sur la fonction d'allogreffe cardiaque immédiate et à long terme et les épisodes de rejet, avec la perfusion ischémique standard stockage statique à froid (ICSS) de cœurs de donneurs en transplantation cardiaque adulte.

Une nouvelle technique de perfusion cardiaque ex-vivo où le cœur est perfusé pendant l'explantation, à l'aide d'un cœur-poumon-machine portatif indépendant, a été développée par le groupe de recherche du Pr Steen3. Des études précliniques ont montré que la nouvelle technologie utilisant le NICHCP de cœurs de donneurs peut être appliquée en toute sécurité pendant 24 heures chez le porc, mais cette nouvelle technique de perfusion n'a jamais été utilisée chez l'homme.

L'hypothèse principale est que le NICHCP est supérieur au stockage statique à froid ischémique des cœurs de donneurs. Le critère d'évaluation principal est un composite de la mortalité, du dysfonctionnement primaire du greffon, du besoin d'un soutien mécanique extracorporel ou du rejet cellulaire aigu (ACR) ≥ grade 2 dans les 30 jours.

QUESTION DE RECHERCHE

L'étude examinera la supériorité de la nouvelle méthodologie (NICHCP) en termes d'amélioration de la fonction organique immédiate et prolongée. Plus précisément, il est supposé que la période de sevrage du pontage cardio-pulmonaire sera plus courte, le besoin de soutien inotrope réduit et les principales limitations de survie dans la période post-transplantation précoce telles que l'échec de greffe non spécifique, l'échec multiviscéral. , l'ACR et l'infection diminueront. De plus, à la fin de la période post-transplantation, on suppose que le développement de CAV et d'effets secondaires immunosuppresseurs, tels que la malignité, sera réduit.

PLAN DE TRAVAIL

Dans la phase initiale, il est prévu que 1 à 2 patients seront inscrits par mois. Au cours de la partie randomisée de l'étude, il est prévu de recruter 1 à 4 patients par mois. À ce rythme, l'étude est terminée en 24 mois environ. Le suivi à court terme du patient est de 30 jours et le suivi à long terme est de 12 mois. À des fins d'analyse à court terme, l'étude est considérée comme terminée car le dernier patient de l'étude a passé 30 jours après la chirurgie. L'étude à long terme continuera à surveiller les patients pendant 12 mois. Les événements indésirables seront enregistrés même s'ils surviennent après la fin de l'étude et tous les patients seront suivis tout au long de leur vie conformément aux soins cliniques standard.

Si cela réussit, cela sera introduit en standard parmi les autres collaborateurs nationaux et internationaux. Les enquêteurs estiment que cette technique sera la référence d'ici 5 ans.

ÉTUDIER LE DESIGN

Initialement, l'étude est un essai prospectif, ouvert, non randomisé, dans un seul établissement. Ici, six patients seront transplantés avec la méthode NICHCP. Ceux-ci seront comparés à des patients témoins contemporains transplantés avec un ICSS standard. Une évaluation intermédiaire sera effectuée lorsque ces six patients auront passé 180 jours après la greffe. Les résultats de cette étude seront analysés et publiés. Un rapport sera envoyé au comité d'examen éthique pour approbation afin de poursuivre la deuxième partie de l'étude.

Après que six patients ont été transplantés avec la méthode NICHCP et qu'une nouvelle approbation a été obtenue du comité d'éthique local, l'étude deviendra un essai clinique monocentrique, prospectif, ouvert, en aveugle, randomisé et contrôlé. L'étude continue comprendra 17 patients dans le groupe test et 17 patients témoins. Les principaux résultats seront rapportés en intention de traiter. L'évaluation du DPI et de l'ACR sera effectuée par un accès en aveugle. Les receveurs cardiaques répertoriés (âgés de plus de 18 ans) à l'hôpital universitaire de Skåne seront dépistés. Les patients qui remplissent tous les critères d'inclusion et aucun critère d'exclusion seront inclus après avoir signé le formulaire de consentement éclairé. Dans la phase initiale, il est prévu que 1 à 2 patients seront inscrits par mois. Au cours de la partie randomisée de l'étude, il est prévu de recruter 1 à 4 patients par mois. À ce rythme, l'étude est terminée en 24 mois. Le suivi à court terme du patient est de 30 jours et le suivi à long terme est de 12 mois. À des fins d'analyse à court terme, l'étude est considérée comme terminée car le dernier patient de l'étude a passé 30 jours après la chirurgie. L'étude à long terme continuera à surveiller les patients pendant 12 mois. Les événements indésirables seront enregistrés même s'ils surviennent après la fin de l'étude et tous les patients seront suivis tout au long de leur vie conformément aux soins cliniques standard.

PLAN D'ANALYSE STATISTIQUE

Les statistiques descriptives seront présentées sous forme de moyennes, d'écarts-types, de médianes et de plages interquartiles pour les variables continues et de nombres et de pourcentages pour les variables catégorielles. Un niveau alpha de 5 % sera utilisé pour toutes les analyses, sauf indication contraire. Les données démographiques seront tabulées globalement et par groupe de traitement. Les résultats de l'analyse en laboratoire seront calculés sur la base de variables continues. Toutes les analyses de données seront effectuées sur les données disponibles. Une fois que trois des patients auront été inscrits, une évaluation de la sécurité sera effectuée. Une évaluation intermédiaire des six premiers patients du groupe test sera effectuée lorsque les six patients auront passé 30 jours après la greffe ou auront expiré. Un écart de protocole est tout événement où l'investigateur ou le personnel de l'étude n'a pas mené l'étude conformément au protocole ou aux lois applicables. Tous les écarts seront signalés au chercheur principal (indépendamment de la cause ou de l'approbation préalable) et seront notés sur le formulaire eCRF.

IMPLICATIONS CLINIQUES ET SCIENTIFIQUES

L'utilisation d'une machine ex-vivo pour la conservation d'un cœur de donneur nécessite plus de ressources que la technologie utilisée aujourd'hui, comme un équipement spécifique, un transport adapté et une banque de sang pour amorcer le module de perfusion. Par rapport aux techniques statiques à froid pour la conservation, cela sera initialement coûteux. Cependant, cela doit être mis en balance avec la valeur d'un plus grand nombre de cœurs de donneurs disponibles pour la greffe et les économies de coûts sous la forme d'un temps plus court pour effectuer la chirurgie, d'une incidence réduite du dysfonctionnement primaire du greffon (DPI), d'un besoin moindre d'un support cardiaque mécanique coûteux après -greffe, hospitalisation raccourcie et réduction à plus long terme du risque de rejet chronique. Les coûts des complications directement liées à la greffe sont liés aux coûts, en particulier si le receveur développe un DPI nécessitant une assistance circulatoire mécanique avec un séjour prolongé en USI. De plus, à l'avenir, la transplantation pourra être programmée pour une chirurgie d'un jour et les cas complexes à haut risque pourront être traités avec la plus haute compétence disponible sans limitation de temps. Une meilleure préservation de l'organe greffé réduira les principaux obstacles à la survie dans la période post-transplantation précoce, comme le DPI. De plus, cela permettra d'augmenter le bassin de donneurs. Théoriquement dans les pays nordiques, cela permettrait le partage international d'organes avec l'Europe et l'est des États-Unis. Cette expansion du pool de donneurs est l'un des principaux avantages potentiels de ce dispositif.