En randomisert kontrollert studie som sammenligner ikke-iskemisk med iskemisk bevaring ved hjertetransplantasjon hos voksne (NIHP)

UNDERSØKELSE AV FELTET

Iskemi og reperfusjon (I/R)-utløst vevsskade bidrar til sykelighet og dødelighet4. Ved organtransplantasjon er det en stor utfordring. Ubalansen i metabolsk tilbud og etterspørsel i det iskemiske organet resulterer i vevshypoksi og mikrovaskulær dysfunksjon4. Følgende reperfusjon forbedrer aktiveringen av medfødte og adaptive immunresponser som resulterer i et celledødsprogram4,5. Videre har det blitt rapportert at miRNA-ekspresjonsprofil for hjertetransplantasjon er assosiert med I/R-skade. Standard hjertekonservering før transplantasjon består av kald iskemisk lagring av hjertet. Kliniske studier har vist at dødelighetsrisikoen øker kraftig med utvidelse av allotransplantatets iskemiske tid over 4 timer. For hver ekstra time øker dødelighetsrisikoen med 25 % det første året. Ulike myokard-kardioplegiske konserveringsløsninger og en ex-vivo perfusjonsmaskin er utviklet. Denne teknikken inkluderer bruk av fullblod fra avdød donor og et normotermisk bankende hjerte som bruker næringsstoffer under konserveringen. Til tross for noen lovende eksperimentelle resultater, har ingen konsistente forskjeller i utfall blitt funnet. Forbedret bevaring av endotelet i koronararteriene er medvirkende til å oppnå forbedret pasientresultat på kort og lang sikt. Et skadet endotel kan føre til kardial allograft vaskulopati (CAV) og øker risikoen for ACR. Derfor ville lengre tid og forbedret lagring av donorhjertet redde liv.

FORMÅL OG MÅL

Det overordnede målet med denne studien er å sammenligne en ny toppmoderne organkonserveringsteknikk, ikke-iskemisk kontinuerlig/intermitterende hypotermisk kardioplegisk perfusjon (NICHCP), på umiddelbar og langsiktig hjerteallograftfunksjon og avstøtningsepisoder, med standard iskemisk kald statisk lagring (ICSS) av donorhjerter ved hjertetransplantasjon hos voksne.

En ny ex-vivo hjerteperfusjonsteknikk hvor hjertet perfunderes under eksplantasjon, ved bruk av en uavhengig bærbar hjerte-lunge-maskin, er utviklet av Prof. Steens forskningsgruppe3. Prekliniske studier har vist at den nye teknologien som bruker NICHCP av donorhjerter trygt kan brukes i 24 timer hos griser, men denne nye perfusjonsteknikken har aldri blitt brukt på mennesker.

Den primære hypotesen er at NICHCP er overlegen iskemisk kald statisk lagring av donorhjerter. Det primære endepunktet er en sammensetning av dødelighet, primær graftdysfunksjon, behov for ekstra korporal mekanisk støtte eller akutt cellulær avvisning (ACR) ≥ grad 2 innen 30 dager.

FORSKNINGSSPØRSMÅL

Studien skal undersøke overlegenheten til den nye metodikken (NICHCP) når det gjelder forbedret umiddelbar og langvarig organfunksjon. Mer spesifikt er det antatt at avvenningsperioden for kardio-pulmonal bypass vil være kortere, behovet for inotrop støtte reduseres, og de store begrensningene for overlevelse i den tidlige post-transplantasjonsperioden som ikke-spesifikk graftsvikt, multiorgansvikt , ACR og infeksjon vil avta. Videre, i den sene perioden etter transplantasjon, er det antatt at utviklingen av CAV og immunsuppressive bivirkninger, som malignitet, vil bli redusert.

ARBEIDSPLAN

I startfasen er det unntatt at 1 - 2 pasienter skal innskrives per måned. I løpet av den randomiserte delen av studien Det forventes å inkludere 1 - 4 pasienter per måned. Med det tempoet er studiet fullført i løpet av omtrent 24 måneder. Pasientens korttidsoppfølging er 30 dager og langtidsoppfølgingen er 12 måneder. For korttidsanalyseformål anses studien som fullført ettersom den siste pasienten i studien har passert 30 dager etter operasjonen. Langtidsstudien vil fortsette å overvåke pasientene i 12 måneder. Bivirkninger vil bli registrert selv om de oppstår etter fullføring av studien, og alle pasienter vil bli fulgt gjennom hele livet i henhold til standard klinisk behandling.

Dersom dette lykkes, vil dette bli innført som standard blant andre nasjonale og internasjonale samarbeidspartnere. Etterforskerne anslår at denne teknikken vil være den gyldne standard innen 5 år.

STUDERE DESIGN

I utgangspunktet er studien en prospektiv, enkelt-institusjon, åpen, ikke-randomisert studie. Her skal seks pasienter transplanteres med NICHCP-metoden. Disse vil bli sammenlignet med moderne kontrollpasienter transplantert med standard ICSS. En foreløpig vurdering vil bli utført når disse seks pasientene har passert 180 dager etter transplantasjon. Resultatene fra denne studien vil bli analysert og publisert. En rapport vil bli sendt til etisk vurderingsbord for godkjenning for å fortsette med andre del av studien.

Etter at seks pasienter har blitt transplantert med NICHCP-metoden og en ny godkjenning er oppnådd fra det lokale etiske styret, vil studien bli et enkelt senter, prospektivt, åpent, blindet endepunkt, randomisert, kontrollert klinisk studie. Den fortsatte studien vil omfatte 17 pasienter i testgruppen og 17 kontrollpasienter. Hovedresultatene vil bli rapportert på grunnlag av intensjon om å behandle. PGD- og ACR-vurdering vil bli utført av en blindet tilgang. Listede hjertemottakere (alder >18 år) ved Skåne universitetssykehus vil bli screenet. Pasienter som fyller ut alle inklusjons- og ingen eksklusjonskriterier vil bli inkludert etter at de har signert skjemaet for informert samtykke. I startfasen er det unntatt at det innskrives 1-2 pasienter per måned. I løpet av den randomiserte delen av studien forventes det å inkludere 1-4 pasienter per måned. Med det tempoet er studiet fullført innen 24 måneder. Pasientens korttidsoppfølging er 30 dager og langtidsoppfølgingen er 12 måneder. For korttidsanalyseformål anses studien som fullført ettersom den siste pasienten i studien har passert 30 dager etter operasjonen. Langtidsstudien vil fortsette å overvåke pasientene i 12 måneder. Bivirkninger vil bli registrert selv om de oppstår etter fullføring av studien, og alle pasienter vil bli fulgt gjennom hele livet i henhold til standard klinisk behandling.

STATISTISK ANALYSEPLAN

Beskrivende statistikk vil bli presentert som gjennomsnitt, standardavvik, medianer og interkvartilområder for de kontinuerlige variablene og som antall og prosent for kategoriske variabler. Et alfanivå på 5 % vil bli brukt for alle analyser, med mindre annet er oppgitt. Demografi vil bli tabellert samlet og etter behandlingsgruppe. Resultatene fra laboratorieanalysen vil bli beregnet basert på kontinuerlige variabler. Alle dataanalyser vil bli utført på tilgjengelige data. Etter at tre av pasientene er innskrevet vil det bli utført en sikkerhetsvurdering. En foreløpig vurdering av de første seks pasientene i testgruppen vil bli utført når alle seks pasientene har passert 30 dager etter transplantasjonen eller utløpt. Et protokollavvik er enhver hendelse der etterforsker eller studiepersonell ikke utførte studien i henhold til protokollen eller gjeldende lover. Alle avvik vil bli rapportert til hovedetterforskeren (uavhengig av årsak eller forhåndsgodkjenning) og vil bli notert på eCRF-skjemaet.

KLINISKE OG VITENSKAPLIGE IMPLIKASJONER

Bruken av en ex-vivo-maskin for bevaring av et donorhjerte krever mer ressurser enn teknologien som brukes i dag, som spesialutstyr, passende transport og bankblod for å prime perfusjonsmodulen. Sammenlignet med kalde statiske teknikker for konservering vil dette i utgangspunktet være kostbart. Dette må imidlertid veies opp mot verdien av at flere donorhjerter blir tilgjengelige for transplantasjon og kostnadsbesparelser i form av kortere tid til å utføre operasjonen, redusert forekomst av primær graftdysfunksjon (PGD), mindre behov for kostbar mekanisk hjertestøttepost -transplantasjon, forkortet sykehusinnleggelse og langsiktig risikoreduksjon for kronisk avstøtning. Kostnadene for komplikasjoner direkte knyttet til transplantasjonen er kostnadsdrevet, spesielt hvis mottakeren utvikler PGD som krever mekanisk sirkulasjonsstøtte med et lengre intensivopphold. Videre kan transplantasjonen i fremtiden planlegges til dagkirurgi og komplekse høyrisikotilfeller kan gjøres med den høyeste kompetansen som er tilgjengelig uten tidsbegrensning. En forbedret bevaring av det transplanterte organet vil redusere de store begrensningene for overlevelse i den tidlige post-transplantasjonsperioden som PGD. Videre vil det gjøre det mulig å øke givermassen. Teoretisk sett i de nordiske landene vil dette muliggjøre internasjonal organdeling med Europa og det østlige USA. Denne utvidelsen av donorpoolen er en av de viktigste potensielle fordelene med denne enheten.