Satunnaistettu kontrolloitu koe, jossa verrataan ei-iskeemistä ja iskeemistä säilymistä aikuisen sydämensiirrossa (NIHP)

ALAN TUTKIMUS

Iskemian ja reperfuusion (I/R) aiheuttama kudosvaurio lisää sairastuvuutta ja kuolleisuutta4. Elinsiirroissa se on suuri haaste. Metabolisen kysynnän ja tarjonnan epätasapaino iskeemisessä elimessä johtaa kudosten hypoksiaan ja mikrovaskulaariseen toimintahäiriöön4. Seuraava reperfuusio tehostaa synnynnäisten ja adaptiivisten immuunivasteiden aktivoitumista, mikä johtaa solukuolemaohjelmiin4,5. Lisäksi on raportoitu, että sydämensiirron miRNA-ekspressioprofiili liittyy I/R-vaurioon. Tavallinen sydämensäilytys ennen elinsiirtoa koostuu sydämen kylmästä iskeemisestä varastoinnista. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että kuolleisuusriski kasvaa jyrkästi allograftin iskeemisen ajan pidentyessä yli 4 tunniksi. Jokaista lisätuntia kohden kuolleisuusriski kasvaa 25 % ensimmäisenä vuonna. Erilaisia ​​sydänlihaksen kardiologisia säilytysliuoksia ja ex vivo -perfuusiokone on kehitetty. Tämä tekniikka sisältää kuolleen luovuttajan kokoveren ja normotermisen sykkivän sydämen, joka kuluttaa ravintoaineita säilömisen aikana. Joistakin lupaavista koetuloksista huolimatta tuloksissa ei ole havaittu johdonmukaisia ​​eroja. Sepelvaltimoiden endoteelin parempi säilyminen on keskeistä paremman lyhyen ja pitkän aikavälin tuloksen saavuttamiseksi. Vaurioitunut endoteeli voi johtaa sydämen allograft-vaskulopatiaan (CAV) ja lisää ACR:n riskiä. Siksi luovuttajan sydämen pidempi aika ja parempi säilytys säästäisi ihmishenkiä.

TARKOITUS JA TAVOITE

Tämän tutkimuksen yleisenä tavoitteena on verrata uutta huippuluokan elinten säilytystekniikkaa, ei-iskeemistä jatkuvaa/jaksottelevaa hypotermistä kardioplegista perfuusiota (NICHCP) välittömiin ja pitkäaikaisiin sydämen allograft-toimintoihin ja hylkimisjaksoihin, standardiin iskeemiseen luovuttajasydämien kylmästaattinen varastointi (ICSS) aikuisen sydämensiirrossa.

Professori Steenin tutkimusryhmä3 on kehittänyt uuden ex-vivo -sydämen perfuusiotekniikan, jossa sydän perfusoidaan eksplantaation aikana itsenäisellä kannettavalla sydän-keuhkokoneella. Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että uutta luovuttajasydämien NICHCP-tekniikkaa voidaan käyttää turvallisesti 24 tunnin ajan sioilla, mutta tätä uutta perfuusiotekniikkaa ei ole koskaan käytetty ihmisillä.

Ensisijainen hypoteesi on, että NICHCP on parempi kuin luovuttajasydämien iskeeminen kylmästaattinen varastointi. Ensisijainen päätepiste on kuolleisuus, primaarinen siirteen toimintahäiriö, ylimääräisen ruumiillisen mekaanisen tuen tarve tai akuutti soluhylkiminen (ACR) ≥ aste 2 30 päivän sisällä.

TUTKIMUSKYSYMYS

Tutkimuksessa selvitetään uuden metodologian (NICHCP) paremmuutta välittömän ja pitkittyneen elinten toiminnan kannalta. Tarkemmin sanottuna oletetaan, että kardiopulmonaalisen ohituksen vieroitusaika on lyhyempi, inotrooppisen tuen tarve vähenee ja suurimmat eloonjäämisrajoitukset varhaisessa siirron jälkeisessä jaksossa, kuten epäspesifinen siirteen vajaatoiminta, monielinten vajaatoiminta , ACR ja infektiot vähenevät. Lisäksi oletetaan, että myöhäisellä transplantaation jälkeisellä jaksolla CAV:n kehittyminen ja immunosuppressiiviset sivuvaikutukset, kuten pahanlaatuisuus, vähenevät.

TYÖSUUNNITELMA

Alkuvaiheessa otetaan lukuun ottamatta 1-2 potilasta kuukaudessa. Tutkimuksen satunnaistetun osan aikana Tutkimuksen odotetaan ottavan mukaan 1-4 potilasta kuukaudessa. Tällä vauhdilla tutkimus valmistuu noin 24 kuukaudessa. Potilaan lyhytaikainen seuranta on 30 päivää ja pitkäaikainen seuranta 12 kuukautta. Lyhyen aikavälin analyysia varten tutkimus katsotaan päättyneeksi, koska tutkimuksen viimeinen potilas on kulunut 30 päivää leikkauksen jälkeen. Pitkäkestoisessa tutkimuksessa potilaiden seurantaa jatketaan 12 kuukauden ajan. Haittatapahtumat kirjataan, vaikka ne tapahtuisivat tutkimuksen päätyttyä, ja kaikkia potilaita seurataan koko elämän ajan tavanomaisen kliinisen hoidon mukaisesti.

Jos tämä onnistuu, tämä otetaan käyttöön vakiona muiden kansallisten ja kansainvälisten yhteistyökumppaneiden keskuudessa. Tutkijat arvioivat, että tämä tekniikka on kultainen standardi viiden vuoden sisällä.

OPINTUSUUNNITTELU

Aluksi tutkimus on prospektiivinen, yhden laitoksen avoin, ei-satunnaistettu tutkimus. Täällä kuusi potilasta siirretään NICHCP-menetelmällä. Näitä verrataan nykyaikaisiin kontrollipotilaisiin, joille on siirretty standardi ICSS. Väliarviointi suoritetaan, kun nämä kuusi potilasta ovat kuluneet 180 päivää siirrosta. Tämän tutkimuksen tulokset analysoidaan ja julkaistaan. Raportti lähetetään Ethical Review bordille hyväksyntää varten tutkimuksen toisen osan jatkamiseksi.

Kun kuudelle potilaalle on siirretty NICHCP-menetelmällä ja saatu uusi hyväksyntä paikalliselta eettiseltä lautakunnalta, tutkimuksesta tulee yksi keskus, prospektiivinen, avoin, sokkoutettu päätepiste, satunnaistettu, kontrolloitu kliininen tutkimus. Jatkuvassa tutkimuksessa on mukana 17 testiryhmän potilasta ja 17 kontrollipotilasta. Tärkeimmät tulokset raportoidaan hoitoaikomusten perusteella. PGD- ja ACR-arviointi suoritetaan sokean pääsyn avulla. Skånen yliopistollisen sairaalan listatut sydänsairaudet (>18-vuotiaat) seulotaan. Potilaat, jotka täyttävät kaikki sisällyttämiskriteerit ja eivät poissulkemiskriteerit, otetaan mukaan sen jälkeen, kun he ovat allekirjoittaneet tietoisen suostumuslomakkeen. Alkuvaiheessa otetaan lukuun ottamatta 1-2 potilasta kuukaudessa. Tutkimuksen satunnaistetun osan aikana odotetaan ottavan mukaan 1-4 potilasta kuukaudessa. Tällä vauhdilla tutkimus valmistuu 24 kuukaudessa. Potilaan lyhytaikainen seuranta on 30 päivää ja pitkäaikainen seuranta 12 kuukautta. Lyhyen aikavälin analyysia varten tutkimus katsotaan päättyneeksi, koska tutkimuksen viimeinen potilas on kulunut 30 päivää leikkauksen jälkeen. Pitkäkestoisessa tutkimuksessa potilaiden seurantaa jatketaan 12 kuukauden ajan. Haittatapahtumat kirjataan, vaikka ne tapahtuisivat tutkimuksen päätyttyä, ja kaikkia potilaita seurataan koko elämän ajan tavanomaisen kliinisen hoidon mukaisesti.

TILASTOANALYYSISUUNNITELMA

Kuvaavat tilastot esitetään jatkuvien muuttujien keskiarvoina, keskihajonnana, mediaanina ja kvartiilien välisenä vaihteluvälinä sekä kategoristen muuttujien lukumäärinä ja prosentteina. Kaikissa analyyseissä käytetään 5 %:n alfatasoa, ellei toisin mainita. Väestötiedot taulukoidaan yleisesti ja hoitoryhmittäin. Laboratorioanalyysin tulokset lasketaan jatkuvien muuttujien perusteella. Kaikki data-analyysit suoritetaan saatavilla olevien tietojen perusteella. Kun kolme potilasta on otettu mukaan, tehdään turvallisuusarviointi. Testiryhmän kuuden alkuperäisen potilaan väliarviointi suoritetaan, kun kaikki kuusi potilasta ovat kuluneet 30 päivää siirrosta tai vanhentuneet. Protokollapoikkeama on mikä tahansa tapahtuma, jossa tutkija tai tutkimushenkilöstö ei ole suorittanut tutkimusta protokollan tai sovellettavien lakien mukaisesti. Kaikki poikkeamat raportoidaan päätutkijalle (syystä tai ennakkohyväksynnästä riippumatta) ja ne merkitään eCRF-lomakkeeseen.

KLIINISET JA TIETEELLISET VAIKUTUKSET

Ex vivo -koneen käyttö luovuttajan sydämen säilytykseen vaatii nykytekniikkaa enemmän resursseja, kuten erikoislaitteita, sopivaa kuljetusta ja pankkiverta perfuusiomoduulin esikäsittelyyn. Verrattuna kylmästaattisiin säilöntätekniikoihin tämä tulee aluksi kalliiksi. Tämä on kuitenkin punnittava sitä arvoa vastaan, että luovuttajasydämiä tulee saataville siirtoa varten ja kustannussäästöjä, jotka johtuvat lyhyemmistä leikkauksen suorittamisajasta, primaarisen siirteen toimintahäiriön (PGD) ilmaantuvuuden vähenemisestä ja kalliiden mekaanisten sydämen tukipisteiden vähäisyydestä. -siirto, lyhennetty sairaalahoito ja pitkäaikaisen kroonisen hylkimisreaktion riskin vähentäminen. Suoraan siirtoon liittyvien komplikaatioiden kustannukset ovat kustannuslähtöisiä, varsinkin jos vastaanottajalle kehittyy PGD, joka vaatii mekaanista verenkiertotukea pitkittyneen teho-osaston hoidon yhteydessä. Lisäksi siirto voidaan jatkossa ajoittaa päiväkirurgiaan ja kompleksiset suuren riskin tapaukset voidaan tehdä korkeimmalla saatavilla olevalla osaamisella ilman aikarajoituksia. Siirretyn elimen parempi säilyvyys vähentää suuria eloonjäämisrajoituksia varhaisessa siirron jälkeisessä jaksossa, kuten PGD. Lisäksi se mahdollistaa luovuttajien määrän lisäämisen. Pohjoismaissa tämä mahdollistaisi teoriassa kansainvälisen urkujen jakamisen Euroopan ja Yhdysvaltojen itäosien kanssa. Tämä luovuttajapoolin laajentaminen on yksi tämän laitteen tärkeimmistä mahdollisista eduista.