성인 심장 이식에서 비허혈성과 허혈성 보존을 비교하는 무작위 대조 시험 (NIHP)

현장 조사

허혈 및 재관류(I/R) 유발 조직 손상은 이환율과 사망률에 기여합니다4. 장기 이식에서 이것은 중요한 도전입니다. 허혈성 기관 내 대사 공급과 수요의 불균형은 조직 저산소증과 미세 혈관 기능 장애를 초래합니다4. 다음 재관류는 선천적 및 적응적 면역 반응의 활성화를 향상시켜 세포 사멸 프로그램을 초래합니다4,5. 또한, 심장 이식을 위한 miRNA 발현 프로필이 I/R 손상과 관련이 있다는 보고가 있습니다. 이식 전 표준 심장 보존은 심장의 차가운 허혈성 저장으로 구성됩니다. 임상 연구에 따르면 동종이식 허혈 시간이 4시간 이상 연장되면 사망 위험이 급격히 증가하는 것으로 나타났습니다. 시간이 추가될 때마다 사망 위험은 첫 해에 25%씩 증가합니다. 다양한 심근 심정지 보존 솔루션과 생체 관류 기계가 개발되었습니다. 이 기술에는 사망한 기증자의 전혈과 보존 중에 영양분을 소비하는 정상 체온 박동 심장의 사용이 포함됩니다. 일부 유망한 실험 결과에도 불구하고 결과에서 일관된 차이는 발견되지 않았습니다. 관상 동맥 내피의 개선된 보존은 개선된 환자의 장단기 결과를 달성하는 데 중요합니다. 손상된 내피는 심장 동종이식 혈관병증(CAV)을 유발할 수 있으며 ACR의 위험을 증가시킵니다. 따라서 기증자 심장의 장기간 보관과 개선된 보관은 생명을 구할 것입니다.

목적과 목적

이 연구의 전반적인 목적은 새로운 최첨단 장기 보존 기술인 비허혈성 연속/간헐적 저체온 심정지 관류(NICHCP)를 즉시 및 장기 심장 동종이식 기능 및 거부 에피소드에 대해 표준 허혈성 심정지와 비교하는 것입니다. 성인 심장 이식에서 기증자 심장의 저온 정적 저장(ICSS).

독립적인 휴대용 심폐기를 사용하여 이식하는 동안 심장을 관류하는 새로운 체외 심장 관류 기술이 Steen 교수의 연구 그룹3에 의해 개발되었습니다. 전임상 연구에서는 기증자 심장의 NICHCP를 사용하는 신기술이 돼지에게 24시간 동안 안전하게 적용될 수 있음을 보여주었지만, 이 새로운 관류 기술은 사람에게 사용된 적이 없습니다.

기본 가설은 NICHCP가 기증자 심장의 허혈성 저온 정적 저장보다 우수하다는 것입니다. 1차 종료점은 사망률, 1차 이식편 기능 장애, 추가 신체 기계적 지원의 필요성 또는 30일 이내에 급성 세포 거부반응(ACR) ≥ 등급 2의 복합입니다.

연구 질문

이 연구는 개선된 즉각적이고 장기적인 장기 기능 측면에서 새로운 방법론(NICHCP)의 우월성을 조사할 것입니다. 보다 구체적으로, 심폐우회술의 이유 기간이 짧아지고, 근수축 지원의 필요성이 줄어들고, 이식 후 초기에 비특이적 이식 실패, 다기관 부전과 같은 주요 생존 제한이 있을 것이라는 가설을 세웁니다. , ACR 및 감염이 감소합니다. 또한, 이식 후기에는 CAV의 발생 및 악성종양과 같은 면역억제 부작용이 감소될 것이라는 가설이 있다.

업무 계획

초기 단계에서는 한 달에 1~2명의 환자가 등록되는 것을 제외합니다. 연구의 무작위 부분 동안 매달 1 - 4명의 환자를 등록할 것으로 예상된다. 그 속도로 연구는 약 24개월 이내에 완료됩니다. 환자의 단기 추적은 30일이고 장기 추적은 12개월입니다. 단기 분석 목적을 위해 연구의 마지막 환자가 수술 후 30일을 경과했을 때 연구가 완료된 것으로 간주됩니다. 장기 연구는 12개월 동안 환자를 계속 모니터링할 것입니다. 부작용은 연구가 완료된 후에 발생하더라도 기록될 것이며 모든 환자는 표준 임상 치료에 따라 평생 동안 추적될 것입니다.

이것이 성공하면 다른 국내 및 국제 협력자들 사이에서 표준으로 도입될 것입니다. 연구자들은 이 기술이 5년 이내에 황금 표준이 될 것이라고 추정합니다.

연구 설계

처음에 이 연구는 전향적, 단일 기관, 공개 라벨, 비무작위 시험입니다. 여기에서 6명의 환자가 NICHCP 방법으로 이식됩니다. 이들은 표준 ICSS로 이식된 현대 대조군 환자와 비교될 것입니다. 이 6명의 환자가 이식 후 180일이 지나면 중간 평가가 수행됩니다. 이 연구의 결과는 분석되어 출판될 것입니다. 보고서는 연구의 두 번째 부분을 계속하기 위한 승인을 위해 윤리 심사 위원회로 보내질 것입니다.

6명의 환자가 NICHCP 방법으로 이식되고 지역 윤리 위원회로부터 새로운 승인을 받은 후, 이 연구는 단일 센터, 전향적, 공개, 맹검 종점, 무작위, 통제 임상 시험이 될 것입니다. 계속되는 연구는 테스트 그룹의 17명의 환자와 17명의 대조군 환자로 구성됩니다. 주요 결과는 치료 의도에 따라 보고됩니다. PGD ​​및 ACR 평가는 블라인드 액세스로 수행됩니다. Skåne University Hospital의 목록에 있는 심장 수혜자(18세 초과)를 선별 검사합니다. 포함 및 제외 기준을 모두 채우는 환자는 정보에 입각한 동의서에 서명한 후 포함됩니다. 초기 단계에서는 한 달에 1-2명의 환자가 등록되는 것을 제외합니다. 연구의 무작위 부분 동안 매달 1-4명의 환자를 등록할 것으로 예상됩니다. 그 속도로 연구는 24개월 이내에 완료됩니다. 환자의 단기 추적은 30일이고 장기 추적은 12개월입니다. 단기 분석 목적을 위해 연구의 마지막 환자가 수술 후 30일을 경과했을 때 연구가 완료된 것으로 간주됩니다. 장기 연구는 12개월 동안 환자를 계속 모니터링할 것입니다. 부작용은 연구가 완료된 후에 발생하더라도 기록될 것이며 모든 환자는 표준 임상 치료에 따라 평생 동안 추적될 것입니다.

통계 분석 계획

기술 통계는 연속 변수에 대한 평균, 표준 편차, 중앙값 및 사분위수 범위로, 범주형 변수에 대한 개수 및 백분율로 표시됩니다. 달리 명시되지 않는 한 5%의 알파 수준이 모든 분석에 사용됩니다. 인구통계는 전체 및 치료 그룹별로 표로 작성됩니다. 실험실 분석 결과는 연속 변수를 기반으로 계산됩니다. 모든 데이터 분석은 사용 가능한 데이터에 대해 수행됩니다. 3명의 환자가 등록된 후 안전성 평가가 수행될 것입니다. 테스트 그룹의 초기 6명의 환자에 대한 중간 평가는 6명의 환자가 모두 이식 후 30일이 경과하거나 만료되었을 때 수행됩니다. 프로토콜 편차는 시험자 또는 연구 인력이 프로토콜 또는 해당 법률에 따라 연구를 수행하지 않은 모든 사건입니다. 모든 일탈은 (원인 또는 사전 승인에 관계없이) 주임 조사자에게 보고되고 eCRF 양식에 기록됩니다.

임상 및 과학적 의미

기증자의 심장을 보존하기 위해 생체 외 기계를 사용하려면 관류 모듈을 프라이밍하기 위한 특수 장비, 적합한 운송 및 은행 혈액과 같이 오늘날 사용되는 기술보다 더 많은 자원이 필요합니다. 보존을 위한 저온 정적 기술과 비교할 때 이것은 처음에는 비용이 많이 듭니다. 그러나 이는 이식에 사용할 수 있는 기증자 심장의 가치와 수술 시간 단축, 일차 이식 기능 장애(PGD) 발생률 감소, 값비싼 기계적 심장 지지대 필요성 감소 등의 형태로 비용 절감의 가치와 비교 평가해야 합니다. -이식, 입원 기간 단축 및 만성 거부반응의 장기 위험 감소. 이식과 직접 연결된 합병증의 비용은 특히 수혜자가 장기간 ICU 체류로 기계적 순환 지원이 필요한 PGD를 개발하는 경우 비용 중심입니다. 또한 향후 이식은 주간 수술로 예약할 수 있으며 복잡한 고위험 사례는 시간 제한 없이 가능한 최고의 역량으로 수행할 수 있습니다. 이식된 장기의 개선된 보존은 PGD와 같은 초기 이식 후 기간의 생존에 대한 주요 제한을 줄일 것입니다. 또한 기부자 풀을 늘릴 수 있습니다. 이론적으로 북유럽 국가에서 이것은 유럽 및 미국 동부와 국제 장기 공유를 가능하게 할 것입니다. 이러한 기증자 풀의 확장은 이 장치의 주요 잠재적 이점 중 하나입니다.