En randomiserad kontrollerad studie som jämför icke-ischemisk med ischemisk konservering vid hjärttransplantation hos vuxna (NIHP)

UNDERSÖKNING AV FÄLTET

Ischemi och reperfusion (I/R)-framkallad vävnadsskada bidrar till sjuklighet och mortalitet4. Vid organtransplantation är det en stor utmaning. Obalansen i metabolt utbud och efterfrågan inom det ischemiska organet resulterar i vävnadshypoxi och mikrovaskulär dysfunktion4. Följande reperfusion förbättrar aktiveringen av medfödda och adaptiva immunsvar vilket resulterar i ett celldödsprogram4,5. Dessutom har det rapporterats att miRNA-uttrycksprofil för hjärttransplantation är associerad med I/R-skada. Standard hjärtkonservering före transplantation består av kall ischemisk lagring av hjärtat. Kliniska studier har visat att dödlighetsrisken ökar kraftigt med förlängning av allotransplantatets ischemiska tid över 4 timmar. För varje ytterligare timme ökar dödlighetsrisken med 25 % det första året. Olika myokardial kardioplegikonserveringslösningar och en ex-vivo perfusionsmaskin har utvecklats. Den tekniken inkluderar användning av helblod från avliden donator och ett normotermiskt pulserande hjärta som konsumerar näringsämnen under konserveringen. Trots några lovande experimentella resultat har inga konsekventa skillnader i resultat hittats. Förbättrat bevarande av endotelet i kransartärerna är avgörande för att uppnå ett förbättrat patientresultat på kort och lång sikt. Ett skadat endotel kan resultera i kardiell allograft vaskulopati (CAV) och ökar risken för ACR. Därför skulle längre tid och förbättrad lagring av donatorhjärtat rädda liv.

SYFTE OCH MÅL

Det övergripande syftet med denna studie är att jämföra en ny toppmodern organkonserveringsteknik, icke-ischemisk kontinuerlig/intermittent hypotermisk kardioplegisk perfusion (NICHCP), på omedelbar och långvarig hjärttransplantatfunktion och avstötningsepisoder, med standard ischemisk kall statisk lagring (ICSS) av donatorhjärtan vid hjärttransplantation hos vuxna.

En ny ex-vivo hjärtperfusionsteknik där hjärtat perfunderas under explantation, med hjälp av en oberoende bärbar hjärt-lungmaskin, har utvecklats av Prof. Steens forskargrupp3. Prekliniska studier har visat att den nya tekniken som använder NICHCP av givarhjärtan säkert kan appliceras i 24 timmar på grisar, men denna nya perfusionsteknik har aldrig använts på människor.

Den primära hypotesen är att NICHCP är överlägsen ischemisk kall statisk lagring av donatorhjärtan. Den primära slutpunkten är en sammansättning av mortalitet, primär graftdysfunktion, behov av extra kroppsligt mekaniskt stöd eller akut cellulär avstötning (ACR) ≥ grad 2 inom 30 dagar.

FORSKNINGSFRÅGA

Studien kommer att undersöka överlägsenheten hos den nya metoden (NICHCP) när det gäller förbättrad omedelbar och förlängd organfunktion. Mer specifikt antas det att avvänjningsperioden för kardio-pulmonell bypass kommer att bli kortare, behovet av inotropiskt stöd minskat och de stora begränsningarna för överlevnad i den tidiga posttransplantationsperioden såsom ospecifik transplantatsvikt, multiorgansvikt , ACR och infektion kommer att minska. Vidare, i den sena perioden efter transplantation, antas det att utvecklingen av CAV och immunsuppressiva biverkningar, såsom malignitet, kommer att minska.

ARBETSPLAN

I den inledande fasen är det undantaget att 1 - 2 patienter kommer att skrivas in per månad. Under den randomiserade delen av studien förväntas det att rekrytera 1 - 4 patienter per månad. Med den takten är studien klar inom cirka 24 månader. Patientens korttidsuppföljning är 30 dagar och långtidsuppföljningen är 12 månader. För korttidsanalyser anses studien vara avslutad eftersom den sista patienten i studien har passerat 30 dagar efter operationen. Långtidsstudien kommer att fortsätta att övervaka patienterna i 12 månader. Biverkningar kommer att registreras även om de inträffar efter avslutad studie och alla patienter kommer att följas under hela livet enligt klinisk standardvård.

Om detta lyckas kommer detta att införas som standard bland andra nationella och internationella samarbetspartners. Utredarna uppskattar att denna teknik kommer att vara den gyllene standarden inom 5 år.

STUDERA DESIGN

Initialt är studien en prospektiv, ensinstitution, öppen, icke-randomiserad studie. Här ska sex patienter transplanteras med NICHCP-metoden. Dessa kommer att jämföras med samtida kontrollpatienter transplanterade med standard ICSS. En interimsbedömning kommer att göras när dessa sex patienter har passerat 180 dagar efter transplantationen. Resultaten från denna studie kommer att analyseras och publiceras. En rapport kommer att skickas till Etikprövningsgränsen för godkännande för att fortsätta med den andra delen av studien.

Efter att sex patienter har transplanterats med NICHCP-metoden och ett nytt godkännande har erhållits från den lokala etiska nämnden, kommer studien att bli ett enda centrum, prospektiv, öppen, blindad endpoint, randomiserad, kontrollerad klinisk prövning. Den fortsatta studien kommer att omfatta 17 patienter i testgruppen och 17 kontrollpatienter. De huvudsakliga resultaten kommer att rapporteras på basis av avsikt att behandla. PGD- och ACR-bedömning kommer att utföras av en blindad åtkomst. Listade hjärtmottagare (i åldern >18 år) vid Skånes universitetssjukhus kommer att screenas. Patienter som fyller i alla inkluderings- och inga uteslutningskriterier kommer att inkluderas efter att de undertecknat formuläret för informerat samtycke. I den inledande fasen är det undantaget att 1-2 patienter skrivs in per månad. Under den randomiserade delen av studien förväntas det rekrytera 1-4 patienter per månad. Med den takten är studien klar inom 24 månader. Patientens korttidsuppföljning är 30 dagar och långtidsuppföljningen är 12 månader. För korttidsanalyser anses studien vara avslutad eftersom den sista patienten i studien har passerat 30 dagar efter operationen. Långtidsstudien kommer att fortsätta att övervaka patienterna i 12 månader. Biverkningar kommer att registreras även om de inträffar efter avslutad studie och alla patienter kommer att följas under hela livet enligt klinisk standardvård.

STATISTISK ANALYS PLAN

Beskrivande statistik kommer att presenteras som medelvärden, standardavvikelser, medianer och interkvartilintervall för de kontinuerliga variablerna och som antal och procent för kategoriska variabler. En alfanivå på 5 % kommer att användas för alla analyser, om inte annat anges. Demografi kommer att tabelleras övergripande och per behandlingsgrupp. Resultaten från laboratorieanalysen kommer att beräknas utifrån kontinuerliga variabler. Alla dataanalyser kommer att utföras på tillgängliga data. Efter att tre av patienterna har blivit inskrivna kommer en säkerhetsbedömning att göras. En interimsbedömning av de första sex patienterna i testgruppen kommer att göras när alla sex patienter har passerat 30 dagar efter transplantationen eller gått ut. En protokollavvikelse är varje händelse där utredare eller studiepersonal inte genomförde studien enligt protokollet eller tillämpliga lagar. Alla avvikelser kommer att rapporteras till huvudutredaren (oavsett orsak eller förhandsgodkännande) och kommer att noteras på eCRF-formuläret.

KLINISKA OCH VETENSKAPLIGA IMPLIKATIONER

Användningen av en ex-vivo-maskin för att bevara ett donatorhjärta kräver mer resurser än den teknik som används idag, såsom specialutrustning, lämplig transport och bankblod för att förbereda perfusionsmodulen. Jämfört med kalla statiska tekniker för konservering kommer detta initialt att bli kostsamt. Detta måste dock vägas mot värdet av att fler donatorhjärtan blir tillgängliga för transplantation och kostnadsbesparingar i form av kortare tid att utföra operationen, minskad förekomst av primär graftdysfunktion (PGD), mindre behov av dyrt mekaniskt hjärtstöd. -transplantation, förkortad sjukhusvistelse och långsiktig riskminskning av kronisk avstötning. Kostnaderna för komplikationer direkt kopplade till transplantationen är kostnadsdrivna, särskilt om mottagaren utvecklar PGD som kräver mekaniskt cirkulationsstöd med en längre intensivvårdsvistelse. Dessutom kan transplantationen i framtiden schemaläggas till dagkirurgi och komplexa högriskfall kan göras med högsta tillgängliga kompetens utan tidsbegränsning. Ett förbättrat bevarande av det transplanterade organet kommer att minska de stora begränsningarna för överlevnad i den tidiga posttransplantationsperioden såsom PGD. Vidare kommer det att göra det möjligt att utöka givarpoolen. Teoretiskt sett i de nordiska länderna skulle detta möjliggöra internationell organdelning med Europa och östra USA. Denna expansion av givarpoolen är en av de största potentiella fördelarna med denna enhet.