BRCA1和/或2启动子甲基化诊断为晚期乳腺癌患者奥拉帕尼反应分析 (COMETABreast)
一项分析 Olaparib 对诊断为晚期乳腺癌的 BRCA1 和/或 2 启动子甲基化患者反应的 II 期临床试验（COMETA-乳腺癌研究）
研究概览
详细说明
患者必须在晚期疾病环境中接受过至少一种既往治疗方案，并且必须具有至少一种可根据 RECIST v.1.1 准确评估的可测量病变。 将在参考中心实验室筛选潜在的合格患者以评估体细胞 BRCA 启动子甲基化。 生发 (g) BRCA 突变状态也将在“Myriad Genetics GmBh”实验室集中进行分析，除非根据 Myriad 先前的报告已知 BRCA 突变状态。 两个基因中至少一个具有阳性甲基化状态并且两个基因中都没有已知有害或疑似有害突变的患者可以参加研究并接受奥拉帕尼治疗。
从所有筛查患者中收集的血液和肿瘤样本可用于生物标志物分析，包括评估种系甲基化状态和 BRCA1/2 的基因表达水平。 入组12名可评价患者后进行早期疗效审查；如果其中至少有 4 名患者表现出肿瘤反应，则将包括更多患者以完成总共 34 名患者。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Barcelona、西班牙、08003
- Hospital del Mar
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Barcelona、西班牙、08036
- Hospital Clinic I Provincial
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Barcelona、西班牙、08041
- Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
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Barcelona、西班牙、08035
- Hospital Universitario Vall d´Hebron
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Cordoba、西班牙、14005
- Complejo Hospitalario Universitario Reina Sofía
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Cáceres、西班牙、10003
- Hospital San Pedro de Alcantara
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Madrid、西班牙、28007
- Hospital General Universitario Gregorio Marañón
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Madrid、西班牙、28222
- Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda
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Madrid、西班牙、28033
- Centro Oncologico MD Anderson International Espana
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Sevilla、西班牙、41009
- Hospital Universitario Virgen De La Macarena
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Valencia、西班牙、46010
- Hospital Clinico Universitario de Valencia
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Valencia、西班牙、46009
- Instituto Valenciano de Oncologia (IVO)
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Zaragoza、西班牙、50009
- Hospital Universitario Miguel Servet
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Zaragoza、西班牙、50006
- Hospital Clínico Universitario de Zaragoza "Lozano Blesa"
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Barcelona
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Badalona、Barcelona、西班牙、08916
- Hospital Universitario Germans Trias i Pujol
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Tarragona
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Reus、Tarragona、西班牙、43204
- Hospital Universitario San Joan de Reus
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：（在通过集中检测进行 BRCA 甲基化检测之前，任何带星号的*都适用作为纳入标准）
- *患者已在知情同意文件上签名并注明日期，并且是在进行任何专门用于研究的程序之前获得的。
- 签署知情同意书之日年满 18 岁的女性。
- 经组织学证实为乳腺癌且有晚期疾病证据的患者不适合以治愈为目的进行切除或放射治疗。
- 通过免疫组织化学 (IHC) 和/或基于局部测试的原位杂交记录的三阴性 (TN) 疾病（最好根据可用的最新肿瘤活检进行评估）。 TN 定义为阴性激素受体状态（< 1% 的肿瘤细胞具有雌激素受体 (ER) 和孕激素受体 (PgR) 表达）和人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性状态（定义为 IHC 评分 0/1+或根据当地标准定义的原位杂交阴性）。
- 患者必须在晚期疾病环境中接受过至少一种既往治疗方案。
- BRCA1 和 BRCA2 中不存在有害或疑似有害种系突变。 生发 BRCA 突变状态将在 Myriad 实验室集中评估以检查资格，除非该测试先前已在 Myriad 进行过并且已确定不存在突变。
- 来自转移性病灶的肿瘤组织样本的可用性（应尽一切努力在先前的晚期疾病治疗方案后获取样本）以进行集中检测。
- 记录了 BRCA1 和/或 2 启动子的甲基化，这些启动子基于对来自可用转移性病灶的最新肿瘤进行分析的中央测试。
- 至少一个以前未照射过的可测量病灶，可以在基线时用计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 准确测量为最长直径≥ 10 毫米（淋巴结除外，其短轴必须≥ 15 毫米）或临床检查，适用于根据 RECIST v.1.1 进行准确的重复测量。
患者必须在接受以下定义的研究治疗之前 28 天内测量器官和骨髓功能正常：
- 血红蛋白 ≥ 10.0 g/dL，并且在过去 28 天内没有输血。
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
- 血小板计数 ≥ 100 x 109/L
- 总胆红素≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN)
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶，SGOT）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶，SGPT）] ≤ 2.5 x 机构正常上限，除非存在肝转移，在这种情况下它们必须≤ 5 x ULN
- 使用 Cockcroft-Gault 方程估计患者的肌酐清除率必须≥ 51 mL/min：
估计肌酐清除率=（140-年龄[岁]）x体重（kg）（x F）/血清肌酐（mg/dL）x 72；其中女性 F = 0.85。
- *东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0-1（见协议附件 2）
- *患者的预期寿命必须≥ 16 周
*有生育能力的女性绝经后或非生育状态的证据：研究治疗后 28 天内的尿液或血清妊娠试验阴性，并在第 1 天的治疗前得到确认。
绝经后患者定义为符合以下任何一项标准的女性（根据美国国家综合癌症网络 (NCCN) 2008 年对绝经的定义）：
- 既往双侧卵巢切除术。
- 年龄 > 60 岁。
- 年龄 ≤ 60 岁且闭经 12 个月或更长时间，且未接受化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢抑制以及绝经后范围内的促卵泡激素和雌二醇。
奥拉帕尼被认为是一种具有中/高胎儿风险的化合物，有生育能力的患者及其性活跃的伴侣必须同意联合使用下面列出的 2 种高效避孕方法。 这应该从签署知情同意书开始，并在整个研究治疗期间持续，并在最后一次研究药物给药后持续至少 1 个月，否则他们必须完全/真正放弃任何形式的性交（见下文）。
可接受的非激素避孕方法包括：
- 完全禁欲。 禁欲必须持续整个研究治疗持续时间，并且在一剂给药后至少持续 1 个月。 周期性禁欲（例如，日历排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。
- 输精管结扎的性伴侣加上男用避孕套。 参与者保证合作伙伴接受了输精管结扎术后无精子症的确认。
- 输卵管阻塞加男用避孕套。
- 宫内节育器 (IUD) 加男用避孕套。 所提供的线圈是铜带状的。
可接受的荷尔蒙方法：
- 普通和低剂量组合口服药丸加男用避孕套。
- Cerazette（去氧孕烯）加男用避孕套。 Cerazette 是目前唯一基于黄体酮的高效药丸。
- 荷尔蒙注射剂（例如 Depo-Provera）加男用避孕套。
- 依托孕烯植入物（例如 Implanon 或 Norplan）加男用避孕套。
- Norelgestromin/乙炔雌二醇 (EE) 透皮系统加男用避孕套。
- 宫内节育器 (IUS) 装置（例如释放左炔诺孕酮的 IUS -Mirena®）加上男用避孕套。
- 阴道内装置加男用避孕套（例如 EE 和依托孕烯）。
- *患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和计划就诊、实验室测试和检查以及其他研究程序，包括跟进。
排除标准：（在通过集中测试执行 BRCA 甲基化测试之前，任何带星号的*都适用作为纳入标准）
- 参与研究的计划和/或实施（适用于申办方和/或研究中心工作人员）。
- 以前参加过本研究。
- 在过去 4 周内参与过另一项使用研究产品的临床研究。
- *任何先前使用聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂（包括奥拉帕尼）进行的治疗。
- *过去 5 年内患有其他恶性肿瘤的患者，除了：经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌（基底细胞癌或鳞状细胞癌）、经过根治性治疗的原位宫颈癌、导管原位癌 (DCIS)，第 1 期， 1 级子宫内膜癌，或其他实体瘤，包括淋巴瘤（无骨髓受累），在研究纳入前已治愈且无疾病证据 ≥ 5 年。 有局限性乳腺癌病史且肿瘤组织学不同于 TN，且自完成辅助治疗后 ≥ 5 年无疾病证据的患者。
- 在研究治疗前 3 周内（或更长时间取决于所用药物的定义特征）接受任何全身化疗或放疗（姑息性原因除外）的患者。
- 24 小时内 2 个或更多时间点的静息心电图校正 QT 间期 (QTc) > 470 毫秒或长 QT 综合征家族史。
- *同时使用已知的强细胞色素 P3A (CYP3A) 抑制剂（例如 伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、利托那韦或考比司他增强的蛋白酶抑制剂、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波普瑞韦、特拉匹韦）或中度 CYP3A 抑制剂（例如 环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米）。 开始奥拉帕尼前所需的清除期为 2 周。 CYP3A 强、中度抑制剂见 5.5.2.1 节。
- *同时使用已知的强 CYP3A 诱导剂（例如 苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英钠、利福平、利福布汀、利福喷丁、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草）或中度 CYP3A 诱导剂（例如 波生坦、依非韦伦、莫达非尼）。 对于恩杂鲁胺或苯巴比妥，奥拉帕尼开始前所需的清除期为 5 周，对于其他药物为 3 周。 CYP3A强诱导剂和中诱导剂请参考5.5.2.2节。
- *由先前的癌症治疗引起的持续性毒性（> NCI-CTCAE 2 级）（脱发或其他毒性不被研究者认为对患者的安全风险除外）。
- *患有骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病 (MDS/AML) 或具有提示 MDS/AML 特征的患者。
- *患有症状性不受控制的脑转移的患者。 不需要进行扫描以确认不存在脑转移。 只有在完成这些转移（包括放疗和/或手术）治疗后超过 4 周，并且在进入研究时临床稳定的情况下，脑转移患者才有资格参加研究。 只要在治疗前至少 4 周开始，患者就可以在研究前和研究期间接受稳定剂量的皮质类固醇。 患有脊髓压迫症的患者，除非被认为已经接受了明确的治疗并且有临床疾病稳定 28 天的证据。
- 在开始研究治疗后 2 周内进行过大手术，并且患者必须已从任何大手术的任何影响中恢复过来。
- *无法吞咽口服药物的患者和胃肠道疾病患者可能会干扰研究药物的吸收。
- *母乳喂养的妇女。
- *免疫功能低下的患者，例如 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学阳性的患者。
- *由于存在通过血液或其他体液传播感染的风险，已知患有活动性肝炎（即乙型或丙型肝炎）的患者。
- *已知对奥拉帕尼或产品的任何赋形剂过敏的患者。
- *由于严重、不受控制的医疗障碍、非恶性全身性疾病或活动性、不受控制的感染或实验室异常而被认为具有不良医疗风险的患者，这些异常可能会增加与研究参与相关的风险或可能会干扰研究结果的解释，并且，研究者的判断，会使患者不适合参加本研究。 示例包括但不限于不受控制的室性心律失常、近期（3 个月内）心肌梗塞、不受控制的严重癫痫症、不稳定的脊髓压迫、上腔静脉综合征、中度或重度肝功能损害（根据 Child-Pugh 分类） 、高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 显示的广泛间质性双侧肺部疾病或任何禁止获得知情同意的精神疾病。
- *既往接受过同种异体骨髓移植或双脐带血移植 (dUCBT)。
- *在进入研究前的最后 120 天内进行过全血输注（浓缩红细胞和血小板输注是可以接受的，时间参考第 10 条纳入标准）。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：奥拉帕尼
两个基因中至少一个具有阳性甲基化状态并且两个基因中均不存在已知有害或疑似有害突变的患者可被纳入该研究，接受每日总剂量 600 mg 的奥拉帕尼片剂制剂（分两次口服给药）大约每 12 小时 300 毫克）。
患者将继续接受治疗，直到出现客观的疾病进展、症状恶化、不可接受的毒性、死亡或撤回同意，以先发生者为准。
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奥拉帕尼片剂配方为 600 mg 每日总剂量（大约每 12 小时两次口服 300 mg）。
患者将继续接受治疗，直到出现客观的疾病进展、症状恶化、不可接受的毒性、死亡或撤回同意，以先发生者为准。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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总体缓解率 (ORR)
大体时间：通过研究治疗，平均8周
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ORR 定义为完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 的患者占有效人群的患者百分比。 根据 RECIST，CR 定义为所有目标病灶消失； PR 定义为目标病灶最长直径总和减少≥30%。 将使用实体瘤标准中的反应评估标准（RECIST 1.1）来评估肿瘤反应。 疗效人群是指已接受至少一剂研究药物并已根据 RECIST v.1.1 进行至少一次肿瘤反应评估的意向治疗人群的子集（除非在第一次治疗前发现进展、死亡或不可接受的毒性）肿瘤反应评估）。 |
通过研究治疗，平均8周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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临床受益率 (CBR)
大体时间：通过研究治疗，平均8周
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使用实体瘤标准中的反应评估标准（RECIST 1.1）标准评估肿瘤反应。 CBR 定义为完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 加稳定疾病 (SD) ≥ 24 周的患者在疗效人群中的百分比。 根据 RECIST，CR 定义为所有目标病灶消失； PR定义为目标病灶最长直径总和减少≥30%； SD 被定义为在没有疾病进展的情况下未能达到 CR 或 PR 标准。 总体反应 (OR) = CR + PR。 疗效人群是指已接受至少一剂研究药物并已根据 RECIST v.1.1 进行至少一次肿瘤反应评估的意向治疗人群的子集（除非在第一次治疗前发现进展、死亡或不可接受的毒性）肿瘤反应评估）。 |
通过研究治疗，平均8周
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响应持续时间（RD）
大体时间：通过研究治疗，长达 19 个月
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使用实体瘤标准中的反应评估标准（RECIST 1.1）标准评估肿瘤反应。 RD被定义为从第一次记录客观肿瘤反应（完全反应（CR）或部分反应（PR））到第一次记录进展性疾病（PD）或由于任何原因死亡（以先发生者为准）的时间。 根据 RECIST，CR 定义为所有目标病灶消失； PR定义为目标病灶最长直径总和减少≥30%； PD定义为目标病灶最长直径总和增加20%，或非目标病灶可测量到的增加，或出现新病灶。 |
通过研究治疗，长达 19 个月
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：通过研究治疗，平均8周
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使用实体瘤标准中的反应评估标准（RECIST 1.1）评估肿瘤反应。
PFS 定义为从入组到首次记录疾病进展 (PD) 或任何原因死亡（以先发生者为准）的时间。
PD 使用 RECIST 定义为目标病灶最长直径总和增加 20%，或非目标病灶可测量到的增加，或出现新病灶。
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通过研究治疗，平均8周
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总生存期 (OS)
大体时间：长达 14 个月
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总生存期（OS）定义为从研究登记之日到任何原因死亡之日的时间。
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长达 14 个月
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经历过与研究治疗相关的不良事件 (AE) 的参与者人数
大体时间：通过研究治疗，平均8周
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在基线和研究期间进行安全性评估：血压、脉搏、体温、体力状态评估、12导联心电图、血红蛋白、红细胞、血小板、平均细胞体积、平均细胞血红蛋白浓度、平均细胞血红蛋白、白细胞血细胞、绝对差异白细胞计数、绝对中性粒细胞计数或分段中性粒细胞计数和条带形式、活化部分凝血活酶时间、国际标准化比率、钠、钾、钙、镁、空腹血糖、肌酐、总胆红素、γ谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、尿素/血尿素氮、总蛋白、白蛋白和乳酸脱氢酶、试纸尿液分析、血清或尿液妊娠试验、骨髓或血细胞遗传学分析。 AE 根据 NCI-CTCAE（美国国家癌症研究所 AE 通用术语标准）v. 4.03 进行分级 |
通过研究治疗，平均8周
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BRCA1 甲基化状态与疗效结果数据之间的相关性值
大体时间：通过研究治疗，平均8周
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为了评估甲基化状态对功效率参数的影响，如果两个变量都是定量的，则将使用卡方检验；如果一个变量是定量的，另一个变量是定性的，则将使用方差分析分析。
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通过研究治疗，平均8周
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BRCA2 甲基化状态与疗效结果数据之间的相关性值
大体时间：通过研究治疗，平均8周
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为了评估甲基化状态对功效率参数的影响，如果两个变量都是定量的，则将使用卡方检验；如果一个变量是定量的，另一个变量是定性的，则将使用方差分析分析。
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通过研究治疗，平均8周
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 研究主任：Study Director、Complejo Hospitalario Universitario Reina Sofía
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
- GEICAM/2015-06
- 2016-001407-23 (EudraCT编号)
- ESR-15-11274 (其他赠款/资助编号：AstraZeneca)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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奥拉帕尼的临床试验
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Hangzhou SynRx Therapeutics Biomedical Technology...招聘中
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Tianjin Medical University Cancer Institute and...尚未招聘
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The First Affiliated Hospital with Nanjing Medical...尚未招聘
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AstraZenecaApices Soluciones S.L.主动，不招人
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Peter MacCallum Cancer Centre, Australia尚未招聘