Analisi della risposta di Olaparib in pazienti con metilazione del promotore BRCA1 e/o 2 con diagnosi di carcinoma mammario avanzato (COMETABreast)

Criteri di inclusione: (qualsiasi asterisco* è applicabile come criterio di inclusione prima di eseguire il test di metilazione BRCA tramite test centrale)

1. *Il paziente ha firmato e datato il documento di consenso informato ed è stato ottenuto prima di condurre qualsiasi procedura specifica per lo studio.
2. Femmina ≥ 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
3. Paziente con conferma istologica di carcinoma mammario con evidenza di malattia avanzata non suscettibile di resezione o radioterapia con intento curativo.
4. Malattia tripla negativa (TN) documentata mediante immunoistochimica (IHC) e/o ibridazione in situ basata su test locali (preferibilmente valutata sulla più recente biopsia tumorale disponibile). TN è definito come stato negativo del recettore ormonale (<1% delle cellule tumorali con espressione del recettore degli estrogeni (ER) e del recettore del progesterone (PgR)) e stato negativo del recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) (definito come punteggio IHC 0/1+ o negativo per ibridazione in situ definita secondo criteri locali).
5. Il paziente deve aver ricevuto almeno un precedente regime nel contesto della malattia avanzata.
6. Assenza di mutazioni germinali deleterie o sospette di BRCA1 e BRCA2. Lo stato mutazionale di BRCA germinale sarà valutato centralmente nei laboratori Myriad per verificare l'idoneità a meno che il test non sia stato precedentemente eseguito presso Myriad e sia stata determinata l'assenza di mutazioni.
7. Disponibilità di un campione di tessuto tumorale dalle lesioni metastatiche (dovrebbe essere fatto ogni sforzo per ottenere il campione dopo il precedente regime terapeutico per la malattia avanzata) per il test centrale.
8. Metilazione documentata dei promotori BRCA1 e/o 2 basata su test centrali mediante analisi sul tumore più recente da lesioni metastatiche disponibili.
9. Almeno una lesione misurabile non precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata al basale come ≥ 10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi che devono avere l'asse corto ≥ 15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) o esame clinico e che sia adatto per misurazioni ripetute accurate secondo RECIST v.1.1.

10. Il paziente deve avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

    • Emoglobina ≥ 10,0 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni.
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
    • Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi, SGOT)/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi, SGPT) ] ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale del normale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤ 5 x ULN
    • I pazienti devono avere una clearance della creatinina stimata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault di ≥51 ml/min:

    Clearance stimata della creatinina = (140-età [anni]) x peso (kg) (x F)/creatinina sierica (mg/dL) x 72; dove F=0.85 per le femmine.

11. *Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (vedi protocollo allegato 2)
12. *Il paziente deve avere un'aspettativa di vita ≥ 16 settimane

13. *Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza su urine o siero negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato prima del trattamento il giorno 1.

    La paziente in postmenopausa è definita come una donna che soddisfa uno dei seguenti criteri (in base alla definizione di menopausa del 2008 del National Comprehensive Cancer Network (NCCN):

    • Precedente ovariectomia bilaterale.
    • Età > 60 anni.
    • Età ≤ 60 anni e con amenorrea per 12 o più mesi in assenza di chemioterapia, tamoxifene, toremifene o soppressione ovarica e ormone follicolo-stimolante ed estradiolo nell'intervallo postmenopausale.

14. Olaparib è considerato un composto a rischio fetale medio/alto, le pazienti in età fertile e i loro partner sessualmente attivi devono acconsentire all'uso di 2 forme di contraccezione altamente efficaci in combinazione come elencato di seguito. Questo dovrebbe iniziare dalla firma del consenso informato e continuare per tutto il periodo di assunzione del trattamento in studio e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose del farmaco in studio oppure devono astenersi totalmente/veramente da qualsiasi forma di rapporto sessuale (vedi sotto).

    I metodi di controllo delle nascite non ormonali accettabili includono:

    • Astinenza sessuale totale. L'astinenza deve continuare per tutta la durata del trattamento in studio e per almeno 1 mese dopo una dose. L'astinenza periodica (ad es. calendario dell'ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
    • Partner sessuale vasectomizzato più preservativo maschile. Con la garanzia del partecipante che il partner ha ricevuto la conferma post-vasectomia dell'azoospermia.
    • Occlusione tubarica più preservativo maschile.
    • Dispositivo intrauterino (IUD) più preservativo maschile. Le bobine fornite sono fasciate in rame.

    Metodi ormonali accettabili:

    • Pillole orali combinate a dose normale e bassa più preservativo maschile.
    • Cerazette (desogestrel) più preservativo maschile. Cerazette è attualmente l'unica pillola altamente efficace a base di progesterone.
    • Colpo o iniezione ormonale (ad es. Depo-Provera) più preservativo maschile.
    • Impianti di etonogestrel (ad es. Implanon o Norplan) più preservativo maschile.
    • Sistema transdermico Norelgestromina/etinilestradiolo (EE) più preservativo maschile.
    • Dispositivo del sistema intrauterino (IUS) (ad es. IUS -Mirena® a rilascio di levonorgestrel) più preservativo maschile.
    • Dispositivo intravaginale più preservativo maschile (ad es. EE ed etonogestrel).
15. *Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, inclusi trattamenti e visite programmate, test di laboratorio ed esami e altre procedure dello studio, incluso il follow-up.

Criteri di esclusione: (qualsiasi asterisco* è applicabile come criterio di inclusione prima di eseguire il test di metilazione BRCA tramite test centrale)

1. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica allo sponsor e/o al personale del centro di studio).
2. Precedente iscrizione al presente studio.
3. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 4 settimane.
4. *Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore della poliadenosina difosfato-ribosio polimerasi (PARP), incluso olaparib.
5. *Pazienti con altri tumori maligni negli ultimi 5 anni, eccetto: carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato (carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose), carcinoma in situ della cervice trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS), stadio 1, carcinoma endometriale di grado 1 o altri tumori solidi inclusi i linfomi (senza coinvolgimento del midollo osseo) trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥ 5 anni prima dell'inclusione nello studio. Pazienti con una storia di carcinoma mammario localizzato con istologia tumorale diversa da TN, senza evidenza di malattia da ≥ 5 anni da quando hanno completato il trattamento adiuvante.
6. - Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia sistemica (tranne che per motivi palliativi), entro 3 settimane prima del trattamento in studio (o un periodo più lungo a seconda delle caratteristiche definite degli agenti utilizzati).
7. ECG a riposo con intervallo QT corretto (QTc) > 470 msec in 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o storia familiare di sindrome del QT lungo.
8. *Uso concomitante di potenti inibitori noti del citocromo P3A (CYP3A) (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane. Fare riferimento al paragrafo 5.5.2.1 sugli inibitori forti e moderati del CYP3A.
9. *Uso concomitante di potenti induttori noti del CYP3A (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati induttori del CYP3A (es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti. Fare riferimento alla sezione 5.5.2.2 sugli induttori forti e moderati del CYP3A.
10. *Tossicità persistenti (> grado NCI-CTCAE 2) causate da precedente terapia antitumorale (eccetto alopecia o altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del paziente a discrezione dello sperimentatore).
11. *Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta (MDS/AML) o con caratteristiche indicative di MDS/AML.
12. *Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. I pazienti con metastasi cerebrali possono essere eleggibili per lo studio solo se a più di 4 settimane dal completamento del trattamento per queste metastasi (incluse radiazioni e/o intervento chirurgico), sono clinicamente stabili al momento dell'ingresso nello studio. Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento. Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni.
13. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
14. *Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
15. *Donne che allattano.
16. *Pazienti immunocompromessi, ad es. pazienti che sono noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
17. *Pazienti con epatite attiva nota (ad es. epatite B o C) a causa del rischio di trasmissione dell'infezione attraverso il sangue o altri fluidi corporei.
18. *Pazienti con nota ipersensibilità a olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.
19. *Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e non controllato, malattia sistemica non maligna o infezione attiva e non controllata o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, in il giudizio del ricercatore, renderebbe il paziente inadatto per l'ingresso in questo studio. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto miocardico recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, insufficienza epatica moderata o grave (secondo la classificazione di Child-Pugh) , un'estesa malattia polmonare interstiziale bilaterale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato.
20. *Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT).
21. *Trasfusioni di sangue intero negli ultimi 120 giorni prima dell'ingresso nello studio (sono accettabili trasfusioni di globuli rossi concentrati e di piastrine, per la tempistica fare riferimento ai criteri di inclusione n. 10).