Анализ ответа на олапариб у пациентов с метилированием промотора BRCA1 и/или 2, у которых диагностирован распространенный рак молочной железы (COMETABreast)

Критерии включения: (любые отмеченные звездочкой * применимы в качестве критериев включения перед выполнением тестирования метилирования BRCA посредством централизованного тестирования)

1. *Пациент подписал и датировал документ об информированном согласии, и он был получен до проведения какой-либо процедуры, специально предназначенной для исследования.
2. Женщина в возрасте ≥ 18 лет на день подписания информированного согласия.
3. Пациент с гистологическим подтверждением рака молочной железы с признаками прогрессирующего заболевания, не поддающегося резекции или лучевой терапии с лечебной целью.
4. Задокументированное трижды негативное (TN) заболевание с помощью иммуногистохимии (IHC) и/или гибридизации in situ на основе местного тестирования (предпочтительно оценивается по самой последней доступной биопсии опухоли). TN определяется как отрицательный статус гормонального рецептора (<1% опухолевых клеток с экспрессией рецептора эстрогена (ER) и рецептора прогестерона (PgR)) и отрицательный статус рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) (определяется как оценка IHC 0/1+). или отрицательный в результате гибридизации in situ, определяемой в соответствии с местными критериями).
5. Пациент должен был получить по крайней мере одну предыдущую схему лечения на поздних стадиях заболевания.
6. Отсутствие вредных или предполагаемых вредных мутаций зародышевой линии в BRCA1 и BRCA2. Мутационный статус зародышевого BRCA будет централизованно оцениваться в лабораториях Myriad для проверки права на участие, если тест ранее не проводился в Myriad и не было определено отсутствие мутаций.
7. Наличие образца опухолевой ткани из метастатического очага (необходимо приложить все усилия, чтобы получить образец после предыдущего терапевтического режима при прогрессирующем заболевании) для централизованного тестирования.
8. Задокументированное метилирование промоторов BRCA1 и/или 2, основанное на центральном тестировании путем анализа самой последней опухоли из доступных метастатических поражений.
9. По крайней мере одно измеримое поражение, ранее не облученное, которое может быть точно измерено на исходном уровне как ≥ 10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, которые должны иметь короткую ось ≥ 15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) или клинического обследования и который подходит для точных повторных измерений в соответствии с RECIST v.1.1.

10. У пациента должна быть измерена нормальная функция органов и костного мозга в течение 28 дней до введения исследуемого лечения, как определено ниже:

    • Гемоглобин ≥ 10,0 г/дл без переливаний крови в течение последних 28 дней.
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л
    • Общий билирубин ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН)
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза, SGOT) / аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза, SGPT) ] ≤ 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печень, в этом случае они должны быть ≤ 5 x ВГН
    • Пациенты должны иметь клиренс креатинина, оцененный по уравнению Кокрофта-Голта ≥51 мл/мин:

    Расчетный клиренс креатинина = (140 лет [лет]) x вес (кг) (x F)/креатинин сыворотки (мг/дл) x 72; где F=0,85 для женщин.

11. * Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус работоспособности (PS) 0-1 (см. приложение 2 к протоколу)
12. * Ожидаемая продолжительность жизни пациента должна быть ≥ 16 недель.

13. * Постменопауза или признаки недетородного статуса для женщин с детородным потенциалом: отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней после исследуемого лечения и подтвержденный до начала лечения в 1-й день.

    Пациент в постменопаузе определяется как женщина, отвечающая любому из следующих критериев (на основе определения менопаузы Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) 2008 г.):

    • Предшествующая двусторонняя овариэктомия.
    • Возраст > 60 лет.
    • Возраст ≤ 60 лет и с аменореей в течение 12 и более месяцев при отсутствии химиотерапии, тамоксифена, торемифена или супрессии яичников и фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола в постменопаузальном диапазоне.

14. Олапариб считается соединением со средним/высоким риском для плода, пациентки детородного возраста и их партнеры, ведущие половую жизнь, должны согласиться на использование 2 высокоэффективных форм контрацепции в комбинации, как указано ниже. Это следует начинать с момента подписания информированного согласия и продолжать в течение всего периода приема исследуемого препарата и в течение как минимум 1 месяца после последней дозы исследуемого препарата, или они должны полностью/действительно воздерживаться от любых форм половых контактов (см. ниже).

    К приемлемым негормональным методам контрацепции относятся:

    • Полное половое воздержание. Воздержание должно продолжаться в течение всей продолжительности исследуемого лечения и не менее 1 месяца после приема одной дозы. Периодическое воздержание (например, календарная овуляция, симптотермальные, постовуляционные методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
    • Вазэктомированный половой партнер плюс мужской презерватив. С гарантией участника, что партнер получил подтверждение азооспермии после вазэктомии.
    • Непроходимость маточных труб плюс мужской презерватив.
    • Внутриматочная спираль (ВМС) плюс мужской презерватив. Поставляемые катушки имеют медную окантовку.

    Допустимые гормональные методы:

    • Комбинированные таблетки для приема внутрь с нормальной и низкой дозой плюс мужской презерватив.
    • Cerazette (дезогестрел) плюс мужской презерватив. В настоящее время Cerazette является единственной высокоэффективной таблеткой на основе прогестерона.
    • Гормональный укол или инъекция (например, Депо-Провера) плюс мужской презерватив.
    • Имплантаты этоногестрела (например, Implanon или Norplan) плюс мужской презерватив.
    • Трансдермальная система норэлгестромин/этинилэстрадиол (ЭЭ) плюс мужской презерватив.
    • Внутриматочная система (ВМС) (например, левоноргестрел-высвобождающая ВМС-Мирена®) плюс мужской презерватив.
    • Интравагинальное устройство плюс мужской презерватив (например, ЭЭ и этоногестрел).
15. *Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты, лабораторные тесты и обследования и другие процедуры исследования, включая последующее наблюдение.

Критерии исключения: (любые отмеченные звездочкой * применимы в качестве критериев включения перед выполнением тестирования метилирования BRCA посредством централизованного тестирования)

1. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится к спонсору и/или персоналу исследовательского центра).
2. Предыдущая регистрация в настоящем исследовании.
3. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 4 недель.
4. * Любое предшествующее лечение ингибитором полиаденозиндифосфат-рибозополимеразы (PARP), включая олапариб.
5. *Пациенты с другими злокачественными новообразованиями в течение последних 5 лет, за исключением: адекватно леченного немеланомного рака кожи (базальноклеточного или плоскоклеточного рака), радикально леченного рака шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ (DCIS), стадия 1, карцинома эндометрия 1-й степени или другие солидные опухоли, включая лимфомы (без поражения костного мозга), радикально леченные без признаков заболевания в течение ≥ 5 лет до включения в исследование. Пациенты с локализованным раком молочной железы в анамнезе с гистологией опухоли, отличной от ТН, без признаков заболевания в течение ≥ 5 лет после завершения адъювантного лечения.
6. Пациенты, получающие любую системную химиотерапию или лучевую терапию (за исключением паллиативных целей), в течение 3 недель до начала исследуемого лечения (или более длительный период в зависимости от определенных характеристик используемых препаратов).
7. ЭКГ покоя со скорректированным интервалом QT (QTc) > 470 мс в 2 или более временных точках в течение 24 часов или в семейном анамнезе синдрома удлиненного интервала QT.
8. * Одновременное применение известных сильных ингибиторов цитохрома P3A (CYP3A) (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 2 недели. Пожалуйста, обратитесь к разделу 5.5.2.1 о сильных и умеренных ингибиторах CYP3A.
9. * Одновременное применение известных сильных индукторов CYP3A (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов. Пожалуйста, обратитесь к разделу 5.5.2.2 о сильных и умеренных индукторах CYP3A.
10. * Стойкая токсичность (> степени 2 по NCI-CTCAE), вызванная предыдущей противораковой терапией (за исключением алопеции или других токсических явлений, которые не считаются риском для пациента по усмотрению исследователя).
11. *Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом (МДС/ОМЛ) или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ.
12. *Пациенты с симптоматическими неконтролируемыми метастазами в головной мозг. Сканирования для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется. Пациенты с метастазами в головной мозг могут быть допущены к участию в исследовании только в том случае, если более 4 недель после завершения лечения этих метастазов (включая лучевую терапию и/или хирургическое вмешательство) являются клинически стабильными на момент включения в исследование. Пациент может получать стабильную дозу кортикостероидов до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до начала лечения. Пациенты со сдавлением спинного мозга, если не считается, что они получили окончательное лечение по этому поводу и признаки клинически стабильного заболевания в течение 28 дней.
13. Серьезная операция в течение 2 недель после начала исследуемого лечения, и пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции.
14. *Пациенты, которые не могут проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
15. * Кормящие женщины.
16. *Пациенты с ослабленным иммунитетом, т.е. пациенты, которые, как известно, являются серологически положительными для вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
17. *Пациенты с известным активным гепатитом (например, гепатитом В или С) из-за риска передачи инфекции через кровь или другие жидкости организма.
18. *Пациенты с известной гиперчувствительностью к олапарибу или любому вспомогательному веществу продукта.
19. * Пациенты с низким медицинским риском из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции или лабораторных отклонений, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, в по мнению исследователя, делает пациента неприемлемым для участия в этом исследовании. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавний (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, умеренную или тяжелую печеночную недостаточность (по классификации Чайлд-Пью). , обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (HRCT) или любое психическое расстройство, которое препятствует получению информированного согласия.
20. * Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT).
21. *Переливание цельной крови в течение последних 120 дней до включения в исследование (допускаются переливания эритроцитарной массы и тромбоцитов, сроки указаны в критериях включения № 10).