Analyse van de olaparib-respons bij patiënten met promotormethylering BRCA1 en/of 2 bij diagnose van borstkanker in een gevorderd stadium (COMETABreast)

Opnamecriteria: (Elke asterisk* is van toepassing als opnamecriterium voorafgaand aan het uitvoeren van de BRCA-methylatietest via centrale tests)

1. *De patiënt heeft het document voor geïnformeerde toestemming ondertekend en gedateerd en het is verkregen voordat een specifieke procedure voor het onderzoek wordt uitgevoerd.
2. Vrouw ≥ 18 jaar oud op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
3. Patiënt met histologische bevestiging van borstkanker met bewijs van gevorderde ziekte die niet vatbaar is voor resectie of radiotherapie met curatieve bedoeling.
4. Gedocumenteerde Triple Negative (TN) ziekte door immunohistochemie (IHC) en/of in situ hybridisatie op basis van lokale testen (bij voorkeur beoordeeld op basis van de meest recente beschikbare tumorbiopsie). TN wordt gedefinieerd als een negatieve hormoonreceptorstatus (< 1% van de tumorcellen met oestrogeenreceptor (ER) en progesteronreceptor (PgR)-expressie) en een negatieve status voor humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2) (gedefinieerd als IHC-score 0/1+ of negatief door in situ hybridisatie gedefinieerd volgens lokale criteria).
5. De patiënt moet ten minste één eerder regime hebben gekregen in de setting van de gevorderde ziekte.
6. Afwezigheid van schadelijke of vermoedelijke schadelijke kiembaanmutaties in BRCA1 en BRCA2. Germinal BRCA-mutatiestatus zal centraal worden beoordeeld in Myriad-laboratoria om te controleren of de test in aanmerking komt, tenzij de test eerder is uitgevoerd bij Myriad en de afwezigheid van mutaties is vastgesteld.
7. Beschikbaarheid van een tumorweefselmonster van de metastatische laesies (alles moet in het werk worden gesteld om het monster te verkrijgen na het vorige therapeutische regime voor gevorderde ziekte) voor centraal testen.
8. Gedocumenteerde methylering van BRCA1- en/of 2-promotors op basis van centraal testen door analyse van de meest recente beschikbare tumor van metastatische laesies.
9. Ten minste één meetbare laesie die niet eerder is bestraald en die bij baseline nauwkeurig kan worden gemeten als ≥ 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as van ≥ 15 mm moeten hebben) met computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) of klinisch onderzoek en geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen volgens RECIST v.1.1.

10. Bij de patiënt moet een normale orgaan- en beenmergfunctie worden gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling, zoals hieronder gedefinieerd:

    • Hemoglobine ≥ 10,0 g/dl zonder bloedtransfusies in de afgelopen 28 dagen.
    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
    • Aspartaataminotransferase (AST) (Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase, SGOT) /Alanine aminotransferase (ALT) (Serum Glutamic Pyruvate Transaminase, SGPT) ] ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval deze ≤ 5 x moeten zijn ULN
    • Bij patiënten moet de creatinineklaring worden geschat met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking van ≥51 ml/min:

    Geschatte creatinineklaring = (140-leeftijd [jaar]) x gewicht (kg) (x F)/ serumcreatinine (mg/dL) x 72; waarbij F=0,85 voor vrouwen.

11. *Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0-1 (zie protocolbijlage 2)
12. *Patiënt moet een levensverwachting hebben van ≥ 16 weken

13. *Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden: negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 28 dagen na onderzoeksbehandeling en bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1.

    Postmenopauzale patiënt wordt gedefinieerd als een vrouw die aan een van de volgende criteria voldoet (gebaseerd op de definitie van de menopauze van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) uit 2008):

    • Eerdere bilaterale ovariëctomie.
    • Leeftijd > 60 jaar.
    • Leeftijd ≤ 60 jaar en met amenorroe gedurende 12 maanden of langer bij afwezigheid van chemotherapie, tamoxifen, toremifen of ovariële onderdrukking en follikelstimulerend hormoon en oestradiol in het postmenopauzale bereik.

14. Olaparib wordt beschouwd als een stof met een gemiddeld/hoog risico voor de foetus. Patiënten die zwanger kunnen worden en hun partners, die seksueel actief zijn, moeten akkoord gaan met het gebruik van 2 zeer effectieve vormen van anticonceptie in combinatie, zoals hieronder vermeld. Dit moet worden gestart vanaf de ondertekening van de geïnformeerde toestemming en moet worden voortgezet gedurende de periode van het nemen van de onderzoeksbehandeling en gedurende ten minste 1 maand na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, anders moeten ze zich volledig/werkelijk onthouden van elke vorm van geslachtsgemeenschap (zie hieronder).

    Aanvaardbare niet-hormonale anticonceptiemethoden zijn onder meer:

    • Totale seksuele onthouding. Onthouding moet worden voortgezet gedurende de totale duur van de studiebehandeling en gedurende ten minste 1 maand na één dosis. Periodieke onthouding (bijv. kalender-ovulatie, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
    • Gevasectomiseerde seksuele partner plus mannelijk condoom. Met de verzekering van de deelnemer dat de partner na de vasectomie een bevestiging van azoöspermie ontving.
    • Afsluiting van de eileiders plus mannencondoom.
    • Intra-uterien apparaat (IUD) plus mannencondoom. De geleverde spoelen zijn voorzien van een koperband.

    Aanvaardbare hormonale methoden:

    • Normale en laaggedoseerde gecombineerde orale pillen plus mannencondoom.
    • Cerazette (desogestrel) plus mannencondoom. Cerazette is momenteel de enige zeer effectieve pil op basis van progesteron.
    • Hormonale injectie of injectie (bijv. Depo-Provera) plus mannelijk condoom.
    • Etonogestrel-implantaten (bijv. Implanon of Norplan) plus mannencondoom.
    • Norelgestromin/ethinylestradiol (EE) transdermaal systeem plus mannencondoom.
    • Intra-uterien systeem (IUS) apparaat (bijv. levonorgestrel dat IUS vrijgeeft -Mirena®) plus mannelijk condoom.
    • Intravaginaal hulpmiddel plus mannencondoom (bijv. EE en etonogestrel).
15. *Patiënt is bereid en in staat om zich te houden aan het protocol voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken, laboratoriumtesten en -onderzoeken en andere onderzoeksprocedures, inclusief follow-up.

Uitsluitingscriteria: (Elke asterisk* is van toepassing als opnamecriterium voorafgaand aan het uitvoeren van de BRCA-methylatietest via centrale tests)

1. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor de sponsor en/of het personeel van de onderzoekslocatie).
2. Eerdere inschrijving in de huidige studie.
3. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 4 weken.
4. *Elke eerdere behandeling met een polyadenosinedifosfaat-ribosepolymerase (PARP)-remmer, inclusief olaparib.
5. *Patiënten met andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar, behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker (basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom), curatief behandelde in-situ kanker van de cervix, ductaal carcinoom in situ (DCIS), stadium 1, graad 1 endometriumcarcinoom, of andere solide tumoren inclusief lymfomen (zonder betrokkenheid van het beenmerg) curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende ≥ 5 jaar voorafgaand aan opname in het onderzoek. Patiënten met een voorgeschiedenis van gelokaliseerde borstkanker met een tumorhistologie die verschilt van die van TN, zonder tekenen van ziekte gedurende ≥ 5 jaar sinds zij hun adjuvante behandeling hebben voltooid.
6. Patiënten die systemische chemotherapie of radiotherapie ondergaan (behalve om palliatieve redenen), binnen 3 weken voorafgaand aan de studiebehandeling (of een langere periode afhankelijk van de gedefinieerde kenmerken van de gebruikte middelen).
7. Rust-ECG met gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 470 msec op 2 of meer tijdstippen binnen een periode van 24 uur of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.
8. *Gelijktijdig gebruik van bekende sterke cytochroom P3A (CYP3A)-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 2 weken. Zie paragraaf 5.5.2.1 over sterke en matige CYP3A-remmers.
9. * Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-inductoren (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen. Raadpleeg paragraaf 5.5.2.2 over sterke en matige CYP3A-inductoren.
10. * Aanhoudende toxiciteiten (> NCI-CTCAE graad 2) veroorzaakt door eerdere kankertherapie (behalve alopecia of andere toxiciteiten die naar het oordeel van de onderzoeker niet als een veiligheidsrisico voor de patiënt worden beschouwd).
11. *Patiënten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie (MDS/AML) of met kenmerken die wijzen op MDS/AML.
12. *Patiënten met symptomatische ongecontroleerde hersenmetastasen. Een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is niet nodig. Patiënten met hersenmetastasen kunnen alleen in aanmerking komen voor het onderzoek als meer dan 4 weken na voltooiing van de behandeling voor deze metastasen (inclusief bestraling en/of chirurgie) klinisch stabiel zijn op het moment van deelname aan het onderzoek. De patiënt kan voor en tijdens het onderzoek een stabiele dosis corticosteroïden krijgen, mits hiermee ten minste 4 weken vóór de behandeling is begonnen. Patiënten met compressie van het ruggenmerg, tenzij wordt aangenomen dat ze hiervoor een definitieve behandeling hebben gekregen en bewijs van klinisch stabiele ziekte gedurende 28 dagen.
13. Grote operatie binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling en patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie.
14. *Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen slikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie verstoren.
15. *Vrouwen die borstvoeding geven.
16. * Immuungecompromitteerde patiënten, b.v. patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
17. *Patiënten met bekende actieve hepatitis (d.w.z. hepatitis B of C) vanwege het risico van overdracht van de infectie via bloed of andere lichaamsvloeistoffen.
18. *Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor olaparib of een van de hulpstoffen van het product.
19. *Patiënten beschouwd als een laag medisch risico vanwege een ernstige, ongecontroleerde medische stoornis, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie of laboratoriumafwijking die het risico geassocieerd met studiedeelname kan verhogen of de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren en, in naar het oordeel van de onderzoeker de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan dit onderzoek. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, matige of ernstige leverfunctiestoornis (volgens de Child-Pugh-classificatie) , een uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op High Resolution Computed Tomography (HRCT) of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt.
20. *Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT).
21. *Volbloedtransfusies in de laatste 120 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (verpakte rode bloedcellen en transfusies van bloedplaatjes zijn acceptabel, zie voor de timing inclusiecriteria nr. 10).