Analyse af Olaparib-respons hos patienter med BRCA1- og/eller 2-promotor-methylering diagnosticeret for avanceret brystkræft (COMETABreast)

Inklusionskriterier: (Alle stjernemarkerede* gælder som inklusionskriterier forud for udførelsen af ​​BRCA-methyleringstesten via central test)

1. *Patienten har underskrevet og dateret dokumentet med informeret samtykke, og det er blevet indhentet, før der udføres en procedure specifikt for undersøgelsen.
2. Kvinde ≥ 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
3. Patient med histologisk bekræftelse af brystkræft med tegn på fremskreden sygdom, der ikke er modtagelig for resektion eller strålebehandling med helbredende hensigt.
4. Dokumenteret Triple Negative (TN) sygdom ved immunhistokemi (IHC) og/eller in situ hybridisering baseret på lokal testning (helst vurderet på den seneste tilgængelige tumorbiopsi). TN er defineret som negativ hormonreceptorstatus (< 1 % af tumorceller med østrogenreceptor (ER) og progesteronreceptor (PgR) ekspression) og human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER2) negativ status (defineret som IHC-score 0/1+ eller negativ ved in situ hybridisering defineret i henhold til lokale kriterier).
5. Patienten skal have modtaget mindst én tidligere behandling i den forudgående sygdomsindstilling.
6. Fravær af skadelige eller mistænkte skadelige kimlinjemutationer i BRCA1 og BRCA2. Germinal BRCA mutationsstatus vil blive vurderet centralt i Myriad laboratorier for at kontrollere egnethed, medmindre testen tidligere er blevet udført på Myriad, og fravær af mutationer er blevet fastslået.
7. Tilgængelighed af en tumorvævsprøve fra de metastatiske læsioner (alle anstrengelser bør gøres for at opnå prøven efter det tidligere terapeutiske regime for fremskreden sygdom) til central test.
8. Dokumenteret methylering af BRCA1 og/eller 2 promotorer baseret på central testning ved analyse på den seneste tumor fra metastatiske læsioner til rådighed.
9. Mindst én læsion, der ikke tidligere er bestrålet, og som kan måles nøjagtigt ved baseline som ≥ 10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have kort akse ≥ 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller klinisk undersøgelse og som er egnet til nøjagtige gentagne målinger i henhold til RECIST v.1.1.

10. Patienten skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling som defineret nedenfor:

    • Hæmoglobin ≥ 10,0 g/dL uden blodtransfusioner inden for de seneste 28 dage.
    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L
    • Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
    • Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddiketransaminase, SGOT)/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyruvattransaminase, SGPT) ] ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede ≤5 x ULN
    • Patienterne skal have estimeret kreatininclearance ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen på ≥51 ml/min.

    Estimeret kreatininclearance = (140-alder [år]) x vægt (kg) (x F)/ serumkreatinin (mg/dL) x 72; hvor F=0,85 for kvinder.

11. *Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0-1 (se protokolvedhæftning 2)
12. *Patienten skal have en forventet levetid ≥ 16 uger

13. *Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandlingen og bekræftet før behandling på dag 1.

    Postmenopausal patient er defineret som en kvinde, der opfylder et af følgende kriterier (baseret på National Comprehensive Cancer Network (NCCN) definition af overgangsalderen 2008):

    • Tidligere bilateral oophorektomi.
    • Alder > 60 år.
    • Alder ≤ 60 år og med amenoré i 12 eller flere måneder i fravær af kemoterapi, tamoxifen, toremifen eller ovarieundertrykkelse og follikelstimulerende hormon og østradiol i postmenopausalt område.

14. Olaparib betragtes som et stof med middel/høj føtal risiko, patienter i den fødedygtige alder og deres partnere, som er seksuelt aktive, skal acceptere brugen af ​​2 yderst effektive præventionsformer i kombination som anført nedenfor. Dette bør startes fra underskrivelsen af ​​det informerede samtykke og fortsætte i løbet af studiebehandlingsperioden og i mindst 1 måned efter sidste dosis af forsøgslægemidlet, ellers skal de helt/virkelig afholde sig fra enhver form for samleje (se nedenfor).

    Acceptable ikke-hormonelle præventionsmetoder omfatter:

    • Total seksuel afholdenhed. Afholdenhed skal fortsætte i hele undersøgelsesbehandlingens varighed og i mindst 1 måned efter én dosis. Periodisk abstinens (f.eks. kalenderægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
    • Vasektomiseret seksualpartner plus mandligt kondom. Med deltagernes forsikring om, at partneren modtog post-vasektomi bekræftelse af azoospermi.
    • Tubal okklusion plus mandligt kondom.
    • Intrauterin Device (IUD) plus mandligt kondom. Medfølgende spoler er kobberbåndede.

    Acceptable hormonelle metoder:

    • Normal og lav dosis kombinerede orale piller plus mandligt kondom.
    • Cerazette (desogestrel) plus kondom til mænd. Cerazette er i øjeblikket den eneste yderst effektive progesteronbaserede pille.
    • Hormonal sprøjte eller injektion (f.eks. Depo-Provera) plus mandligt kondom.
    • Etonogestrel-implantater (f. Implanon eller Norplan) plus kondom til mænd.
    • Norelgestromin/ethinylestradiol (EE) transdermalt system plus mandligt kondom.
    • Intrauterin system (IUS) enhed (f.eks. levonorgestrel frigivende IUS -Mirena®) plus hankondom.
    • Intravaginal enhed plus mandlig kondom (f.eks. EE og etonogestrel).
15. *Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg, laboratorietests og undersøgelser og andre undersøgelsesprocedurer, herunder opfølgning.

Eksklusionskriterier: (Alle stjernemarkerede* gælder som inklusionskriterier forud for udførelse af BRCA-methyleringstest via central test)

1. Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder sponsoren og/eller personalet på studiestedet).
2. Tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse.
3. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 4 uger.
4. *Enhver tidligere behandling med en polyadenosin diphosphat-ribose polymerase (PARP) hæmmer, inklusive olaparib.
5. *Patienter med anden malignitet inden for de sidste 5 år, undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft (basalcelle- eller planocellulært karcinom), kurativt behandlet in-situ cancer i livmoderhalsen, duktalt karcinom in situ (DCIS), stadium 1, grad 1 endometriekarcinom eller andre solide tumorer inklusive lymfomer (uden knoglemarvsinvolvering) behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≥ 5 år forud for undersøgelsens inklusion. Patienter med en anamnese med lokaliseret brystkræft med en tumorhistologi forskellig fra TN, uden tegn på sygdom i ≥ 5 år, siden de afsluttede deres adjuverende behandling.
6. Patienter, der modtager systemisk kemoterapi eller strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager), inden for 3 uger før studiebehandlingen (eller en længere periode afhængigt af de definerede karakteristika for de anvendte midler).
7. Hvile-EKG med korrigeret QT-interval (QTc) > 470 msek på 2 eller flere tidspunkter inden for en 24 timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
8. *Samtidig brug af kendte stærke Cytochrom P3A (CYP3A) hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start af olaparib er 2 uger. Der henvises til afsnit 5.5.2.1 om stærke og moderate CYP3A-hæmmere.
9. *Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-inducere (f.eks. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start med olaparib er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler. Se venligst afsnit 5.5.2.2 om stærke og moderate CYP3A-inducere.
10. *Persisterende toksiciteter (> NCI-CTCAE grad 2) forårsaget af tidligere cancerbehandling (undtagen alopeci eller andre toksiciteter, der ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko for patienten efter investigatorens skøn).
11. *Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi (MDS/AML) eller med træk, der tyder på MDS/AML.
12. *Patienter med symptomatiske ukontrollerede hjernemetastaser. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet. Patienter med hjernemetastaser kan kun være berettiget til undersøgelsen, hvis mere end 4 uger fra afslutning af behandlingen for disse metastaser (inklusive stråling og/eller kirurgi), er klinisk stabile på tidspunktet for undersøgelsens start. Patienten kan modtage en stabil dosis kortikosteroider før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandlingen. Patienter med rygmarvskompression, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom i 28 dage.
13. Større operation inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og patienterne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation.
14. *Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
15. *Ammende kvinder.
16. *Immunkompromitterede patienter, f.eks. patienter, der er kendt for at være serologisk positive for human immundefektvirus (HIV).
17. *Patienter med kendt aktiv hepatitis (dvs. hepatitis B eller C) på grund af risiko for at overføre infektionen gennem blod eller andre kropsvæsker.
18. *Patienter med kendt overfølsomhed over for olaparib eller et eller flere af hjælpestofferne i produktet.
19. *Patienter anses for at være en dårlig medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og i efterforskerens vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldslidelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, moderat eller svær leverinsufficiens (ifølge Child-Pugh-klassificeringen) , en omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på højopløsningscomputertomografi (HRCT) eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke.
20. *Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT).
21. *Fuldblodstransfusioner inden for de sidste 120 dage før start til undersøgelsen (pakkede røde blodlegemer og blodpladetransfusioner er acceptable, for timing henvises til inklusionskriterier nr. 10).