進行性乳癌と診断された BRCA1 および/または 2 プロモーターのメチル化を有する患者におけるオラパリブ反応の分析 (COMETABreast)

包含基準：（アスタリスク*が付いているものは、中央検査によるBRCAメチル化検査を実施する前の包含基準として適用されます）

1. *患者はインフォームドコンセント文書に署名し、日付を記入しており、研究のための特別な手順を実施する前に入手したものです。
2. -インフォームドコンセントに署名した日の年齢が18歳以上の女性。
3. -乳がんの組織学的確認があり、治癒目的の切除または放射線療法に適していない進行した疾患の証拠がある患者。
4. -免疫組織化学（IHC）および/またはローカルテストに基づく in situ ハイブリダイゼーションによるトリプルネガティブ（TN）疾患の文書化（できれば、利用可能な最新の腫瘍生検で評価）。 TN は、ホルモン受容体の状態が陰性 (エストロゲン受容体 (ER) およびプロゲステロン受容体 (PgR) の発現を伴う腫瘍細胞の 1% 未満) およびヒト上皮成長因子受容体 2 (HER2) の陰性状態 (IHC スコア 0/1+ として定義) として定義されます。または地元の基準に従って定義された in situ ハイブリダイゼーションによる陰性）。
5. -患者は、高度な疾患設定で少なくとも1つの以前のレジメンを受けている必要があります。
6. BRCA1 および BRCA2 に有害または有害と疑われる生殖細胞変異がないこと。 生殖細胞の BRCA 変異状態は、Myriad 研究所で集中的に評価され、適格性を確認します。ただし、Myriad で以前に検査が実施され、変異がないことが確認されている場合を除きます。
7. 中央検査のための転移性病変からの腫瘍組織サンプルの利用可能性（進行疾患に対する以前の治療レジメンの後にサンプルを入手するためにあらゆる努力を行う必要があります）。
8. 利用可能な転移性病変からの最新の腫瘍の分析による中央試験に基づいて、BRCA1および/または2プロモーターのメチル化が文書化されています。
9. -コンピューター断層撮影法（CT）または磁気共鳴画像法（MRI）を使用して、最長直径が10 mm以上（短軸が15 mm以上のリンパ節を除く）としてベースラインで正確に測定できる、以前に照射されていない測定可能な病変が少なくとも1つあるまたは臨床検査であり、RECIST v.1.1 による正確な繰り返し測定に適しています。

10. -患者は、以下に定義するように、研究治療の投与前28日以内に測定された正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

    • 過去28日間に輸血を受けていないヘモグロビン≧10.0g/dL。
    • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
    • 血小板数≧100×109/L
    • -総ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限（ULN）
    • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ, SGOT) /アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ, SGPT) ] ≤ 2.5 x 施設内の正常上限。 ULN
    • 患者は、Cockcroft-Gault 式 ≥51 mL/min を使用してクレアチニンクリアランスを推定する必要があります。

    推定クレアチニンクリアランス = (140-年齢 [歳]) x 体重 (kg) (x F)/血清クレアチニン (mg/dL) x 72;女性の場合、F = 0.85。

11. *Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) パフォーマンス ステータス (PS) 0-1 (プロトコルの添付ファイル 2 を参照)
12. *患者の平均余命は16週間以上である必要があります

13. *閉経後または出産の可能性のある女性の非出産状態の証拠：研究治療の28日以内の尿または血清妊娠検査が陰性であり、1日目の治療前に確認された.

    閉経後の患者は、以下の基準のいずれかを満たす女性として定義されます (National Comprehensive Cancer Network (NCCN) による 2008 年の閉経の定義に基づく)。

    • -以前の両側卵巣摘出術。
    • 年齢 > 60 歳。
    • -年齢が60歳以下で、化学療法、タモキシフェン、トレミフェン、または卵巣抑制および閉経後の範囲の卵胞刺激ホルモンおよびエストラジオールの非存在下で12か月以上の無月経。

14. オラパリブは、胎児リスクが中/高の化合物と見なされており、出産の可能性のある患者と性的に活発なそのパートナーは、以下にリストされている 2 つの非常に効果的な避妊法を組み合わせて使用​​することに同意する必要があります。 これは、インフォームド コンセントの署名から開始し、治験薬の投与期間中、および治験薬の最終投与後少なくとも 1 か月間継続する必要があります。または、あらゆる形態の性交を完全に/真に控える必要があります (以下を参照)。

    容認される非ホルモン性避妊法には以下が含まれます：

    • 完全な禁欲。 禁欲は、研究治療の全期間中、および1回の投与後少なくとも1か月間継続する必要があります。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー排卵、徴候熱、排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。
    • 精管切除された性的パートナーと男性用コンドーム。 パートナーが無精子症の精管切除後の確認を受けたという参加者の保証付き。
    • 卵管閉塞と男性用コンドーム。
    • 子宮内避妊器具 (IUD) と男性用コンドーム。 付属のコイルは銅帯です。

    許容されるホルモン療法:

    • 通常および低用量の経口薬と男性用コンドームを組み合わせたもの。
    • Cerazette (desogestrel) と男性用コンドーム。 Cerazette は、現在唯一の非常に効果的なプロゲステロン ベースの錠剤です。
    • ホルモンの注射または注射 (例: Depo-Provera) と男性用コンドーム。
    • エトノゲストレル インプラント (例: Implanon または Norplan) と男性用コンドーム。
    • ノレルゲストロミン/エチニルエストラジオール (EE) 経皮システムと男性用コンドーム。
    • 子宮内システム (IUS) 装置 (例: レボノルゲストレル放出 IUS -Mirena®) と男性用コンドーム。
    • 膣内器具と男性用コンドーム (例: EE およびエトノゲストレル)。
15. *患者は、治療を受けること、予定された訪問、臨床検査および検査、フォローアップを含むその他の研究手順を含む研究期間中、プロトコルを喜んで順守することができます。

除外基準: (アスタリスクが付いている*は、中央検査によるBRCAメチル化検査を実施する前の選択基準として適用されます)

1. 研究の計画および/または実施への関与（スポンサーおよび/または研究施設のスタッフに適用されます）。
2. -現在の研究への以前の登録。
3. -過去4週間の間に治験薬を使用した別の臨床研究に参加した。
4. *オラパリブを含むポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（PARP）阻害剤による以前の治療。
5. *過去5年以内に他の悪性腫瘍を患った患者。ただし、適切に治療された非黒色腫皮膚がん（基底細胞または扁平上皮がん）、根治的に治療された子宮頸部の上皮内がん、上皮内乳管がん（DCIS）、ステージ1、グレード1の子宮内膜癌、またはリンパ腫を含むその他の固形腫瘍（骨髄の関与なし） 研究を含める前に5年以上疾患の証拠がなく治癒的に治療された。 腫瘍組織学が TN とは異なる限局性乳癌の病歴があり、アジュバント治療を完了してから 5 年以上疾患の証拠がない患者。
6. -全身化学療法または放射線療法（緩和的な理由を除く）を受けている患者、研究治療の3週間前（または使用される薬剤の定義された特性に応じてより長い期間）。
7. -24時間以内の2つ以上の時点で補正QT間隔（QTc）が470ミリ秒を超える安静時心電図またはQT延長症候群の家族歴。
8. *既知の強力なシトクロム P3A (CYP3A) 阻害剤の併用 (例: イトラコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビルまたはコビシスタットでブーストされたプロテアーゼ阻害剤、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ボセプレビル、テラプレビル) または中程度の CYP3A 阻害剤 (例: シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ジルチアゼム、フルコナゾール、ベラパミル)。 オラパリブを開始する前に必要なウォッシュアウト期間は 2 週間です。 強力および中等度の CYP3A 阻害剤については、セクション 5.5.2.1 を参照してください。
9. *既知の強力な CYP3A インデューサーの併用 (例: フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、カルバマゼピン、ネビラピン、およびセントジョンズワート) または中等度の CYP3A 誘導剤 (例えば. ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニル）。 オラパリブを開始する前に必要なウォッシュアウト期間は、エンザルタミドまたはフェノバルビタールで 5 週間、その他の薬剤で 3 週間です。 強力および中程度の CYP3A インデューサーについては、セクション 5.5.2.2 を参照してください。
10. *以前のがん治療によって引き起こされた持続的な毒性（> NCI-CTCAEグレード2）（脱毛症または研究者の裁量で患者の安全上のリスクとは見なされないその他の毒性を除く）。
11. *骨髄異形成症候群/急性骨髄性白血病（MDS/AML）またはMDS/AMLを示唆する特徴を有する患者。
12. *症候性の制御されていない脳転移を有する患者。 脳転移がないことを確認するためのスキャンは必要ありません。 脳転移のある患者は、これらの転移の治療完了から4週間以上（放射線および/または手術を含む）、研究登録時に臨床的に安定している場合にのみ、研究に適格である可能性があります。 患者は、治療の少なくとも4週間前に開始されている限り、研究前および研究中に安定した用量のコルチコステロイドを受け取ることができます。 -これに対する決定的な治療と28日間の臨床的に安定した疾患の証拠を受けたと見なされない限り、脊髄圧迫のある患者。
13. -研究開始から2週間以内の大手術 治療および患者は、大手術の影響から回復している必要があります。
14. *経口投与薬を飲み込むことができない患者および治験薬の吸収を妨げる可能性のある胃腸障害のある患者。
15. ※授乳中の女性。
16. *免疫不全患者。 ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に対して血清学的に陽性であることが知られている患者。
17. *既知の活動性肝炎（すなわち、B型またはC型肝炎）の患者は、血液または他の体液を介して感染を伝染させるリスクがあります。
18. *オラパリブまたは製品の賦形剤に対する既知の過敏症のある患者。
19. *患者は、重篤で制御されていない医学的障害、非悪性全身性疾患、または活動的で制御されていない感染症または研究への参加に関連するリスクを高める可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性のある実験室の異常のために、医学的リスクが低いと見なされます。治験責任医師の判断により、患者がこの研究に参加するのに不適切になる。 例としては、制御されていない心室性不整脈、最近（3 か月以内）の心筋梗塞、制御されていない大発作障害、不安定な脊髄圧迫、上大静脈症候群、中等度または重度の肝障害（Child-Pugh 分類による）が含まれますが、これらに限定されません。 、高解像度コンピューター断層撮影法（HRCT）での広範な間質性両側性肺疾患、またはインフォームドコンセントの取得を禁止する精神障害。
20. *以前の同種骨髄移植または二重臍帯血移植 (dUCBT)。
21. *研究への参加前の過去120日間の全血輸血（充填赤血球および血小板輸血は許容されます。タイミングについては、選択基準10を参照してください）。