Análisis de la respuesta a olaparib en pacientes con metilación del promotor BRCA1 y/o 2 diagnosticadas de cáncer de mama avanzado (COMETABreast)

Criterios de inclusión: (cualquier asterisco* es aplicable como criterio de inclusión antes de realizar la prueba de metilación de BRCA a través de la prueba central)

1. *El paciente ha firmado y fechado el documento de consentimiento informado y se ha obtenido antes de realizar cualquier procedimiento específico para el estudio.
2. Mujer ≥ 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
3. Paciente con confirmación histológica de cáncer de mama con evidencia de enfermedad avanzada no susceptible de resección o radioterapia con intención curativa.
4. Enfermedad triple negativa (TN) documentada por inmunohistoquímica (IHC) y/o hibridación in situ basada en pruebas locales (preferiblemente evaluadas en la biopsia tumoral más reciente disponible). La TN se define como un estado de receptor hormonal negativo (< 1 % de las células tumorales con expresión de receptor de estrógeno (ER) y receptor de progesterona (PgR)) y estado negativo del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) (definido como puntuación IHC 0/1+ o negativa por hibridación in situ definida según criterios locales).
5. El paciente debe haber recibido al menos un régimen previo en el entorno de enfermedad avanzada.
6. Ausencia de mutaciones germinales nocivas o sospechosas de ser nocivas en BRCA1 y BRCA2. El estado mutacional del BRCA germinal se evaluará centralmente en los laboratorios de Myriad para verificar la elegibilidad, a menos que la prueba se haya realizado previamente en Myriad y se haya determinado la ausencia de mutaciones.
7. Disponibilidad de una muestra de tejido tumoral de las lesiones metastásicas (se debe hacer todo lo posible para obtener la muestra después del régimen terapéutico anterior para la enfermedad avanzada) para pruebas centrales.
8. Metilación documentada de promotores BRCA1 y/o 2 basada en pruebas centrales mediante análisis del tumor más reciente de lesiones metastásicas disponibles.
9. Al menos una lesión medible no irradiada previamente, que pueda medirse con precisión al inicio como ≥ 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto ≥ 15 mm) con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) o examen clínico y que sea adecuado para mediciones repetidas precisas de acuerdo con RECIST v.1.1.

10. El paciente debe tener una función normal de los órganos y la médula ósea medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, como se define a continuación:

    • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL sin transfusiones de sangre en los últimos 28 días.
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
    • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
    • Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámica oxaloacética sérica, SGOT)/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámica piruvato sérica, SGPT) ] ≤ 2,5 x límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤ 5 x ULN
    • Los pacientes deben tener una depuración de creatinina estimada mediante la ecuación de Cockcroft-Gault de ≥51 ml/min:

    Aclaramiento de creatinina estimado = (140-edad [años]) x peso (kg) (x F)/ creatinina sérica (mg/dL) x 72; donde F=0.85 para mujeres.

11. *Estado funcional (PS) 0-1 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) (consulte el anexo 2 del protocolo)
12. *El paciente debe tener una esperanza de vida ≥ 16 semanas

13. *Posmenopáusicas o con evidencia de estado no fértil para mujeres en edad fértil: prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 28 días del tratamiento del estudio y confirmada antes del tratamiento el día 1.

    La paciente posmenopáusica se define como una mujer que cumple cualquiera de los siguientes criterios (según la definición de menopausia de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) de 2008):

    • Ovariectomía bilateral previa.
    • Edad > 60 años.
    • Edad ≤ 60 años y con amenorrea durante 12 o más meses en ausencia de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno o supresión ovárica y hormona estimulante del folículo y estradiol en el rango posmenopáusico.

14. Olaparib se considera un compuesto con riesgo fetal medio/alto, las pacientes en edad fértil y sus parejas, que sean sexualmente activas, deben aceptar el uso de 2 formas anticonceptivas altamente eficaces en combinación, como se indica a continuación. Esto debe comenzar desde la firma del consentimiento informado y continuar durante todo el período de tratamiento del estudio y durante al menos 1 mes después de la última dosis del fármaco del estudio o deben abstenerse total/verdaderamente de cualquier forma de relación sexual (ver a continuación).

    Los métodos anticonceptivos no hormonales aceptables incluyen:

    • Abstinencia sexual total. La abstinencia debe continuar durante la duración total del tratamiento del estudio y durante al menos 1 mes después de una dosis. La abstinencia periódica (por ejemplo, la ovulación según el calendario, los métodos sintotérmicos y posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
    • Pareja sexual vasectomizada más preservativo masculino. Con la garantía del participante de que la pareja recibió confirmación de azoospermia después de la vasectomía.
    • Oclusión tubárica más preservativo masculino.
    • Dispositivo intrauterino (DIU) más condón masculino. Las bobinas proporcionadas tienen bandas de cobre.

    Métodos hormonales aceptables:

    • Píldoras orales combinadas de dosis baja y normal más condón masculino.
    • Cerazette (desogestrel) más condón masculino. Cerazette es actualmente la única píldora a base de progesterona altamente eficaz.
    • Inyección o inyección hormonal (p. ej., Depo-Provera) más condón masculino.
    • Implantes de etonogestrel (p. Implanon o Norplan) más condón masculino.
    • Sistema transdérmico de norelgestromina/etinilestradiol (EE) más condón masculino.
    • Dispositivo del sistema intrauterino (SIU) (p. ej., SIU liberador de levonorgestrel -Mirena®) más condón masculino.
    • Dispositivo intravaginal más preservativo masculino (p. EE y etonogestrel).
15. *El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas programadas, las pruebas y exámenes de laboratorio y otros procedimientos del estudio, incluido el seguimiento.

Criterios de exclusión: (cualquier asterisco* es aplicable como criterio de inclusión antes de realizar la prueba de metilación de BRCA a través de la prueba central)

1. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica al patrocinador y/o al personal del sitio del estudio).
2. Inscripción previa en el presente estudio.
3. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas.
4. *Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de poliadenosina difosfato-ribosa polimerasa (PARP), incluido olaparib.
5. *Pacientes con otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente (carcinoma de células basales o de células escamosas), cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (DCIS), estadio 1, carcinoma de endometrio de grado 1 u otros tumores sólidos, incluidos los linfomas (sin afectación de la médula ósea) tratados de forma curativa sin evidencia de enfermedad durante ≥ 5 años antes de la inclusión en el estudio. Pacientes con antecedente de cáncer de mama localizado con histología tumoral diferente a NT, sin evidencia de enfermedad por ≥ 5 años desde que finalizaron su tratamiento adyuvante.
6. Pacientes que reciben cualquier quimioterapia o radioterapia sistémica (excepto por razones paliativas), dentro de las 3 semanas previas al tratamiento del estudio (o un período más largo dependiendo de las características definidas de los agentes utilizados).
7. ECG en reposo con intervalo QT corregido (QTc) > 470 ms en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado.
8. *Uso concomitante de inhibidores potentes conocidos del citocromo P3A (CYP3A) (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 2 semanas. Consulte la sección 5.5.2.1 sobre inhibidores potentes y moderados de CYP3A.
9. *Uso concomitante de inductores potentes conocidos de CYP3A (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes. Consulte la sección 5.5.2.2 sobre inductores potentes y moderados de CYP3A.
10. *Toxicidades persistentes (> NCI-CTCAE grado 2) causadas por terapia previa contra el cáncer (excepto alopecia u otras toxicidades que no se consideren un riesgo de seguridad para el paciente a criterio del investigador).
11. *Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda (MDS/AML) o con características sugestivas de MDS/AML.
12. *Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. Los pacientes con metástasis cerebrales pueden ser elegibles para el estudio solo si más de 4 semanas después de la finalización del tratamiento para estas metástasis (incluida la radiación y/o la cirugía) están clínicamente estables en el momento del ingreso al estudio. El paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio siempre que estos se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento. Pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días.
13. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor.
14. *Pacientes que no pueden tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.
15. * Mujeres lactantes.
16. *Pacientes inmunocomprometidos, p. Pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
17. *Pacientes con hepatitis activa conocida (es decir, hepatitis B o C) debido al riesgo de transmitir la infección a través de la sangre u otros fluidos corporales.
18. *Pacientes con hipersensibilidad conocida a olaparib o a alguno de los excipientes del producto.
19. *Pacientes considerados de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada o anormalidad de laboratorio que puede aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, en el juicio del investigador, haría al paciente inapropiado para participar en este estudio. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, insuficiencia hepática moderada o grave (según la clasificación de Child-Pugh) , una enfermedad pulmonar bilateral intersticial extensa en la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) o cualquier trastorno psiquiátrico que impida obtener el consentimiento informado.
20. *Trasplante alogénico previo de médula ósea o doble trasplante de sangre de cordón umbilical (dUCBT).
21. *Transfusiones de sangre total en los últimos 120 días antes de ingresar al estudio (se aceptan transfusiones de concentrados de glóbulos rojos y plaquetas; para conocer el momento, consulte el criterio de inclusión n.º 10).