Analyse des Ansprechens von Olaparib bei Patienten mit BRCA1- und/oder 2-Promotor-Methylierung, bei denen fortgeschrittener Brustkrebs diagnostiziert wurde (COMETABreast)

Einschlusskriterien: (Alle mit Sternchen* gekennzeichneten gelten als Einschlusskriterien vor der Durchführung des BRCA-Methylierungstests über den zentralen Test)

1. *Der Patient hat die Einverständniserklärung unterschrieben und datiert und sie wurde eingeholt, bevor er ein Verfahren speziell für die Studie durchführt.
2. Frau ≥ 18 Jahre alt am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
3. Patientin mit histologischer Bestätigung von Brustkrebs mit Anzeichen einer fortgeschrittenen Erkrankung, die einer Resektion oder Strahlentherapie mit kurativer Absicht nicht zugänglich ist.
4. Dokumentierte Triple-Negative (TN)-Erkrankung durch Immunhistochemie (IHC) und/oder In-situ-Hybridisierung basierend auf lokalen Tests (vorzugsweise bewertet anhand der neuesten verfügbaren Tumorbiopsie). TN ist definiert als negativer Hormonrezeptorstatus (< 1 % der Tumorzellen mit Expression des Östrogenrezeptors (ER) und Progesteronrezeptors (PgR)) und negativer Status des humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors 2 (HER2) (definiert als IHC-Score 0/1+ oder negativ durch In-situ-Hybridisierung definiert nach lokalen Kriterien).
5. Der Patient muss mindestens ein vorheriges Regime im Rahmen einer fortgeschrittenen Erkrankung erhalten haben.
6. Fehlen schädlicher oder vermuteter schädlicher Keimbahnmutationen in BRCA1 und BRCA2. Der Germinal-BRCA-Mutationsstatus wird zentral in Myriad-Laboren bewertet, um die Eignung zu prüfen, es sei denn, der Test wurde zuvor bei Myriad durchgeführt und das Fehlen von Mutationen festgestellt.
7. Verfügbarkeit einer Tumorgewebeprobe aus den metastasierten Läsionen (es sollte alles getan werden, um die Probe nach dem vorherigen therapeutischen Schema für fortgeschrittene Erkrankungen zu erhalten) für zentrale Tests.
8. Dokumentierte Methylierung von BRCA1- und/oder 2-Promotoren basierend auf zentralen Tests durch Analyse des neuesten verfügbaren Tumors aus metastatischen Läsionen.
9. Mindestens eine messbare Läsion, die nicht zuvor bestrahlt wurde und die zu Studienbeginn mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) mit einem längsten Durchmesser von ≥ 10 mm (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse von ≥ 15 mm haben müssen) genau gemessen werden kann oder klinische Untersuchung und die für genaue Wiederholungsmessungen nach RECIST v.1.1 geeignet ist.

10. Der Patient muss eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben, gemessen innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments, wie unten definiert:

    • Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl ohne Bluttransfusionen in den letzten 28 Tagen.
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase, SGOT) /Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase, SGPT) ] ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie ≤ 5 x sein ULN
    • Die Kreatinin-Clearance der Patienten muss anhand der Cockcroft-Gault-Gleichung von ≥ 51 ml/min geschätzt werden:

    Geschätzte Kreatinin-Clearance = (140-Alter [Jahre]) x Gewicht (kg) (x F)/ Serumkreatinin (mg/dl) x 72; wobei F = 0,85 für Frauen.

11. *Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (siehe Anhang 2 des Protokolls)
12. *Der Patient muss eine Lebenserwartung von ≥ 16 Wochen haben

13. * Postmenopausal oder Nachweis eines nicht gebärfähigen Status bei Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 28 Tagen der Studienbehandlung und bestätigt vor der Behandlung an Tag 1.

    Postmenopausale Patientin ist definiert als eine Frau, die eines der folgenden Kriterien erfüllt (basierend auf der Definition der Menopause des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) von 2008):

    • Vorherige bilaterale Ovarektomie.
    • Alter > 60 Jahre.
    • Alter ≤ 60 Jahre und mit Amenorrhoe für 12 oder mehr Monate ohne Chemotherapie, Tamoxifen, Toremifen oder Ovarialsuppression und follikelstimulierendes Hormon und Östradiol im postmenopausalen Bereich.

14. Olaparib gilt als Verbindung mit mittlerem/hohem fetalem Risiko, gebärfähige Patientinnen und ihre Partner, die sexuell aktiv sind, müssen der Anwendung von 2 hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung in Kombination, wie unten aufgeführt, zustimmen. Dies sollte mit der Unterzeichnung der Einverständniserklärung beginnen und während der gesamten Dauer der Einnahme des Studienmedikaments und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis des Studienmedikaments fortgesetzt werden, oder sie müssen vollständig/wirklich auf jede Form des Geschlechtsverkehrs verzichten (siehe unten).

    Zu den akzeptablen nicht-hormonellen Verhütungsmethoden gehören:

    • Totale sexuelle Abstinenz. Die Abstinenz muss für die gesamte Dauer der Studienbehandlung und für mindestens 1 Monat nach einer Dosis fortgesetzt werden. Periodische Abstinenz (z. B. kalendarische Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
    • Vasektomieter Sexualpartner plus Kondom für Männer. Mit der Zusicherung des Teilnehmers, dass der Partner nach der Vasektomie eine Azoospermie-Bestätigung erhalten hat.
    • Eileiterverschluss plus Kondom für Männer.
    • Intrauterinpessar (IUP) plus Kondom für Männer. Die mitgelieferten Spulen sind mit Kupferbändern versehen.

    Akzeptable hormonelle Methoden:

    • Normale und niedrig dosierte kombinierte orale Pillen plus Kondom für Männer.
    • Cerazette (Desogestrel) plus Kondom für Männer. Cerazette ist derzeit die einzige hochwirksame Pille auf Progesteronbasis.
    • Hormonspritze oder Injektion (z. B. Depo-Provera) plus Kondom für Männer.
    • Etonogestrel-Implantate (z. B. Implanon oder Norplan) plus Kondom für Männer.
    • Norelgestromin/Ethinylestradiol (EE) transdermales System plus Kondom für Männer.
    • Intrauterines System (IUS)-Gerät (z. B. Levonorgestrel-freisetzendes IUS -Mirena®) plus Kondom für Männer.
    • Intravaginale Vorrichtung plus Kondom für Männer (z. EE und Etonogestrel).
15. *Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und geplanten Besuche, Labortests und Untersuchungen sowie anderer Studienverfahren, einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien: (Alle mit Sternchen* gekennzeichneten gelten als Einschlusskriterien vor der Durchführung des BRCA-Methylierungstests über den zentralen Test)

1. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt für den Sponsor und/oder das Personal des Studienzentrums).
2. Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie.
3. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 4 Wochen.
4. *Jede frühere Behandlung mit einem Poly-Adenosin-Diphosphat-Ribose-Polymerase (PARP)-Inhibitor, einschließlich Olaparib.
5. *Patienten mit anderen malignen Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre, außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom), kurativ behandelter in-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS), Stadium 1, Endometriumkarzinom Grad 1 oder andere solide Tumore, einschließlich Lymphome (ohne Beteiligung des Knochenmarks), die kurativ ohne Anzeichen einer Krankheit für ≥ 5 Jahre vor Studieneinschluss behandelt wurden. Patienten mit lokalisiertem Brustkrebs in der Anamnese mit einer anderen Tumorhistologie als TN, ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 5 Jahre seit Abschluss ihrer adjuvanten Behandlung.
6. Patienten, die eine systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) innerhalb von 3 Wochen vor der Studienbehandlung (oder einem längeren Zeitraum, abhängig von den definierten Eigenschaften der verwendeten Wirkstoffe) erhalten.
7. Ruhe-EKG mit korrigiertem QT-Intervall (QTc) > 470 ms zu 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden oder Familienanamnese mit langem QT-Syndrom.
8. * Gleichzeitige Anwendung bekannter starker Cytochrom P3A (CYP3A)-Hemmer (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen. Siehe Abschnitt 5.5.2.1 zu starken und mittelstarken CYP3A-Inhibitoren.
9. * Gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Induktoren (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe. Siehe Abschnitt 5.5.2.2 zu starken und mäßigen CYP3A-Induktoren.
10. *Anhaltende Toxizitäten (> NCI-CTCAE-Grad 2), die durch eine frühere Krebstherapie verursacht wurden (außer Alopezie oder andere Toxizitäten, die nach Ermessen des Prüfarztes nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten angesehen werden).
11. *Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie (MDS/AML) oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten.
12. *Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Patienten mit Hirnmetastasen können nur dann für die Studie in Frage kommen, wenn mehr als 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung für diese Metastasen (einschließlich Bestrahlung und/oder Operation) zum Zeitpunkt des Studieneintritts klinisch stabil sind. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurde. Patienten mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und Nachweise für eine klinisch stabile Erkrankung für 28 Tage vorliegen.
13. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
14. * Patienten, die oral verabreichte Medikamente nicht schlucken können, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
15. *Stillende Frauen.
16. *Immunsupprimierte Patienten, z.B. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie serologisch positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind.
17. *Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis (d. h. Hepatitis B oder C) aufgrund des Risikos einer Übertragung der Infektion durch Blut oder andere Körperflüssigkeiten.
18. *Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts.
19. * Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion oder einer Laboranomalie, die das mit der Studienteilnahme verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können, als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft werden, und in nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würde. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich aufgetretener (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Kompression des Rückenmarks, Vena-cava-superior-Syndrom, mäßige oder schwere Leberfunktionsstörung (gemäß Child-Pugh-Klassifikation) , eine ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT) oder eine psychiatrische Störung, die eine Einwilligung nach Aufklärung verbietet.
20. *Vorangegangene allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT).
21. *Vollbluttransfusionen in den letzten 120 Tagen vor Eintritt in die Studie (Transfusionen mit Erythrozytenkonzentraten und Blutplättchen sind akzeptabel, für den zeitlichen Ablauf siehe Einschlusskriterium Nr. 10).