Olaparib-vasteen analyysi potilailla, joilla on BRCA1- ja/tai 2-promoottorimetylaatio, jolle on diagnosoitu edennyt rintasyöpä (COMETABreast)

Sisällytämiskriteerit: (kaikki tähdellä merkityt* ovat sovellettavissa sisällyttämiskriteereinä ennen BRCA-metylaatiotestauksen suorittamista keskitetyn testauksen kautta)

1. *Potilas on allekirjoittanut ja päivättänyt tietoisen suostumusasiakirjan, ja se on hankittu ennen minkään tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista.
2. Nainen ≥ 18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä.
3. Potilas, jolla on histologinen vahvistus rintasyövästä ja merkkejä pitkälle edenneestä taudista, joka ei ole soveltuva leikkaukseen tai parantavaan sädehoitoon.
4. Dokumentoitu kolminkertainen negatiivinen (TN) sairaus immunohistokemialla (IHC) ja/tai in situ -hybridisaatiolla, joka perustuu paikalliseen testaukseen (mieluiten arvioituna viimeisimmän saatavilla olevan kasvainbiopsian perusteella). TN määritellään negatiiviseksi hormonireseptorin tilaksi (< 1 % kasvainsoluista, joilla on estrogeenireseptorin (ER) ja progesteronireseptorin (PgR) ilmentyminen) ja ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptorin 2 (HER2) negatiiviseksi tilaksi (määritelty IHC-pisteeksi 0/1+ tai negatiivinen paikallisten kriteerien mukaan määritellyllä in situ -hybridisaatiolla).
5. Potilaan on täytynyt saada vähintään yksi aikaisempi hoito-ohjelma sairauden alkuvaiheessa.
6. Haitallisten tai epäiltyjen haitallisten ituradan mutaatioiden puuttuminen BRCA1:ssä ja BRCA2:ssa. Germinaalinen BRCA-mutaatiostatus arvioidaan keskitetysti Myriad-laboratorioissa kelpoisuuden tarkistamiseksi, ellei testiä ole aiemmin tehty Myriadissa ja mutaatioiden puuttuminen on todettu.
7. Kasvainkudosnäytteen saatavuus metastaattisista leesioista (kaikki on tehtävä, jotta näyte saadaan aikaisemman edenneen taudin hoito-ohjelman jälkeen) keskustestausta varten.
8. Dokumentoitu BRCA1- ja/tai 2-promoottorien metylaatio, joka perustuu keskitettyyn testaukseen, joka perustuu viimeisimmän saatavilla olevan metastaattisen leesion kasvaimen analyysiin.
9. Ainakin yksi mitattavissa oleva leesio, jota ei ole aiemmin säteilytetty ja joka voidaan mitata tarkasti lähtötilanteessa ≥ 10 mm pisimmällä halkaisijalla (paitsi imusolmukkeet, joiden lyhyt akseli on ≥ 15 mm) tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) tai kliininen tutkimus ja joka soveltuu tarkkoihin toistuviin mittauksiin RECIST v.1.1:n mukaisesti.

10. Potilaalla on oltava normaali elinten ja luuytimen toiminta mitattuna 28 päivän sisällä ennen alla määritellyn tutkimushoidon antamista:

    • Hemoglobiini ≥ 10,0 g/dl ilman verensiirtoja viimeisen 28 päivän aikana.
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l
    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
    • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi, SGOT) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiinipyruvaattitransaminaasi, SGPT) ] ≤ 2,5 x normaalin yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin niiden on oltava ≤ 5 x ULN
    • Potilaiden kreatiniinipuhdistuma on arvioitava käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä ≥51 ml/min:

    Arvioitu kreatiniinipuhdistuma = (140-ikä [vuotta]) x paino (kg) (x F)/ seerumin kreatiniini (mg/dl) x 72; jossa F = 0,85 naisilla.

11. *Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) 0-1 (katso pöytäkirjan liite 2)
12. *Potilaan elinajanodote on oltava ≥ 16 viikkoa

13. * Postmenopausaaliset tai todisteet synnyttämättömästä asemasta hedelmällisessä iässä oleville naisille: negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 28 päivän kuluessa tutkimushoidosta ja vahvistettu ennen hoitoa päivänä 1.

    Postmenopausaalinen potilas määritellään naiseksi, joka täyttää jonkin seuraavista kriteereistä (perustuu National Comprehensive Cancer Networkin (NCCN) vuoden 2008 vaihdevuosien määritelmään):

    • Aikaisempi kahdenvälinen munanpoisto.
    • Ikä > 60 vuotta.
    • Ikä ≤ 60 vuotta ja amenorrea vähintään 12 kuukautta ilman kemoterapiaa, tamoksifeenia, toremifeenia tai munasarjojen suppressiota ja follikkelia stimuloivaa hormonia ja estradiolia postmenopausaalisella alueella.

14. Olaparibia pidetään yhdisteenä, jolla on keski-/korkea sikiöriski. Hedelmällisessä iässä olevien potilaiden ja heidän seksuaalisesti aktiivisten kumppaniensa on suostuttava kahden erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän yhdistelmään, kuten alla on lueteltu. Tämä tulee aloittaa tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta ja jatkaa koko tutkimushoidon ajan ja vähintään 1 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen tai heidän on pidättäydyttävä kokonaan/todella kaikesta seksuaalisesta kanssakäymisestä (katso alla).

    Hyväksyttäviä ei-hormonaalisia ehkäisymenetelmiä ovat:

    • Täydellinen seksuaalinen pidättyvyys. Raittautta on jatkettava koko tutkimushoidon ajan ja vähintään 1 kuukausi yhden annoksen jälkeen. Jaksottainen raittius (esim. kalenteriovulaation, oireiden aiheuttamat, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
    • Vasektomia seksikumppani plus mieskondomi. Osallistujat vakuuttivat, että kumppani sai vasektomian jälkeen vahvistuksen atsoospermiasta.
    • Munajohtimen tukos plus miesten kondomi.
    • Kohdunsisäinen laite (IUD) ja miesten kondomi. Edellyttäen, että kelat ovat kuparinauhaisia.

    Hyväksyttävät hormonaaliset menetelmät:

    • Normaalit ja pieniannoksiset yhdistelmäehkäisytabletit sekä miesten kondomi.
    • Cerazette (desogestreeli) plus miesten kondomi. Cerazette on tällä hetkellä ainoa erittäin tehokas progesteronipohjainen pilleri.
    • Hormonaalinen pistos tai injektio (esim. Depo-Provera) sekä miesten kondomi.
    • Etonogestreeli-implantteja (esim. Implanon tai Norplan) plus miesten kondomi.
    • Norelgestromiini/etinyyliestradioli (EE) transdermaalinen järjestelmä sekä miesten kondomi.
    • Kohdunsisäinen järjestelmä (IUS) (esim. levonorgestreeliä vapauttava IUS-Mirena®) sekä miesten kondomi.
    • Intravaginaalinen laite ja miesten kondomi (esim. EE ja etonogestreeli).
15. *Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaiset käynnit, laboratoriotutkimukset ja -tutkimukset sekä muut tutkimustoimenpiteet, mukaan lukien seuranta.

Poissulkemiskriteerit: (kaikki tähdellä merkityt* ovat käyttökelpoisia sisällyttämiskriteereinä ennen BRCA-metylaatiotestauksen suorittamista keskitetyn testauksen kautta)

1. Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai toteuttamiseen (koskee sponsoria ja/tai tutkimuspaikan henkilökuntaa).
2. Aikaisempi ilmoittautuminen tähän tutkimukseen.
3. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella viimeisen 4 viikon aikana.
4. *Aiempi hoito polyadenosiinidifosfaatti-riboosipolymeraasin (PARP) estäjillä, mukaan lukien olaparibi.
5. *Potilaat, joilla on muu pahanlaatuinen kasvain viimeisen 5 vuoden aikana, paitsi: asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä (tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä), parantavasti hoidettu in situ kohdunkaulan syöpä, ductal carcinoma in situ (DCIS), vaihe 1, asteen 1 kohdun limakalvosyöpä tai muut kiinteät kasvaimet, mukaan lukien lymfoomat (ilman luuytimen osallistumista), joita hoidettiin parantavasti ilman merkkejä sairaudesta ≥ 5 vuoden ajan ennen tutkimukseen sisällyttämistä. Potilaat, joilla on ollut paikallinen rintasyöpä, jonka kasvainhistologia on erilainen kuin TN:llä ja joilla ei ole merkkejä sairaudesta ≥ 5 vuoteen adjuvanttihoidon päättymisen jälkeen.
6. Potilaat, jotka saavat mitä tahansa systeemistä kemoterapiaa tai sädehoitoa (paitsi palliatiivisista syistä) kolmen viikon sisällä ennen tutkimushoitoa (tai pidemmän ajan riippuen käytettyjen aineiden määritellyistä ominaisuuksista).
7. Lepo-EKG korjatulla QT-välillä (QTc) > 470 ms kahdessa tai useammassa ajankohdassa 24 tunnin aikana tai suvussa pitkä QT-oireyhtymä.
8. * Tunnettujen vahvojen sytokromi P3A:n (CYP3A) estäjien samanaikainen käyttö (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, proteaasi-inhibiittorit, jotka on tehostettu ritonaviiriga tai kobisistaatilla, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaiset CYP3A-estäjät (esim. siprofloksasiini, erytromysiini, diltiatseemi, flukonatsoli, verapamiili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 2 viikkoa. Katso kohta 5.5.2.1 vahvoista ja kohtalaisista CYP3A-estäjistä.
9. * Tunnettujen vahvojen CYP3A-indusoijien samanaikainen käyttö (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaiset CYP3A-induktorit (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 5 viikkoa entsalutamidilla tai fenobarbitaalilla ja 3 viikkoa muilla lääkeaineilla. Katso kohta 5.5.2.2 vahvoista ja kohtalaisista CYP3A-indusoijista.
10. * Pysyvät toksisuudet (> NCI-CTCAE-aste 2), jotka ovat aiheutuneet aikaisemmasta syöpähoidosta (paitsi hiustenlähtö tai muut toksisuudet, joita ei pidetä turvallisuusriskinä potilaalle tutkijan harkinnan mukaan).
11. *Potilaat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä/akuutti myelooinen leukemia (MDS/AML) tai joilla on MDS/AML:aan viittaavia piirteitä.
12. *Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​hallitsemattomia aivometastaaseja. Skannausta aivoetastaasien puuttumisen varmistamiseksi ei tarvita. Potilaat, joilla on aivometastaaseja, voivat olla kelvollisia tutkimukseen vain, jos yli 4 viikkoa näiden etäpesäkkeiden (mukaan lukien sädehoito ja/tai leikkaus) hoidon päättymisestä ovat kliinisesti stabiileja tutkimukseen saapumisajankohtana. Potilas voi saada vakaan annoksen kortikosteroideja ennen tutkimusta ja sen aikana, kunhan ne aloitettiin vähintään 4 viikkoa ennen hoitoa. Potilaat, joilla on selkäydinkompressio, ellei heidän katsota saaneen lopullista hoitoa tähän ja kliinisesti stabiilin sairauden näyttöä 28 päivän ajan.
13. Suuri leikkaus 2 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta, ja potilaiden on oltava toipuneet minkä tahansa suuren leikkauksen vaikutuksista.
14. *Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä, ja potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan häiriöitä, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä.
15. *Imettävät naiset.
16. * Immuunipuutteiset potilaat, esim. potilailla, joiden tiedetään olevan serologisesti positiivisia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV).
17. *Potilaat, joilla on tunnettu aktiivinen hepatiitti (eli B- tai C-hepatiitti), koska infektio tarttuu veren tai muiden ruumiinnesteiden kautta.
18. *Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä olaparibille tai jollekin valmisteen apuaineelle.
19. *Potilaat, joita pidetään huonona lääketieteellisenä riskinä vakavan, hallitsemattoman lääketieteellisen häiriön, ei-pahanlaatuisen systeemisen sairauden tai aktiivisen, hallitsemattoman infektion tai laboratoriopoikkeavuuden vuoksi, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja tutkijan harkinta, tekisi potilaasta sopimattoman osallistumaan tähän tutkimukseen. Esimerkkejä ovat, mutta eivät rajoitu näihin, hallitsematon kammiorytmi, äskettäinen (kolmen kuukauden sisällä) sydäninfarkti, hallitsematon vakava kohtaushäiriö, epävakaa selkäytimen kompressio, ylimmäinen onttolaskimo -oireyhtymä, kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokituksen mukaan) , laaja interstitiaalinen kahdenvälinen keuhkosairaus korkearesoluutioisessa tietokonetomografiassa (HRCT) tai mikä tahansa psykiatrinen häiriö, joka estää tietoisen suostumuksen saamisen.
20. *Aiempi allogeeninen luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto (dUCBT).
21. *Kokoverensiirrot viimeisten 120 päivän aikana ennen tutkimukseen tuloa (pakatut punasolujen ja verihiutaleiden siirrot ovat hyväksyttäviä, katso ajoitus mukaanottokriteereistä nro 10).