진행성 유방암으로 진단된 BRCA1 및/또는 2 프로모터 메틸화 환자의 올라파립 반응 분석 (COMETABreast)

포함 기준: (모든 별표*는 중앙 테스트를 통해 BRCA 메틸화 테스트를 수행하기 전에 포함 기준으로 적용 가능합니다.)

1. *환자는 정보에 입각한 동의서에 서명하고 날짜를 기입했으며 연구를 위한 특정 절차를 수행하기 전에 동의서를 얻었습니다.
2. 사전 동의서에 서명한 날에 18세 이상의 여성.
3. 치료 의도가 있는 절제 또는 방사선 요법을 받을 수 없는 진행된 질병의 증거가 있는 유방암의 조직학적 확인이 있는 환자.
4. 면역조직화학(IHC) 및/또는 국소 검사(가능한 가장 최근의 종양 생검에서 평가되는 것이 바람직함)에 기초한 제자리 하이브리드화에 의해 문서화된 삼중 음성(TN) 질환. TN은 음성 호르몬 수용체 상태(에스트로겐 수용체(ER) 및 프로게스테론 수용체(PgR) 발현이 있는 종양 세포의 < 1%) 및 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 음성 상태(IHC 점수 0/1+로 정의됨)로 정의됩니다. 또는 현지 기준에 따라 정의된 원위치 혼성화에 의해 음성).
5. 환자는 사전 질병 설정에서 적어도 하나의 이전 요법을 받았어야 합니다.
6. BRCA1 및 BRCA2에서 유해하거나 유해한 것으로 의심되는 생식계열 돌연변이의 부재. 이전에 Myriad에서 테스트를 수행하고 돌연변이가 없는 것으로 확인되지 않는 한, 적격성을 확인하기 위해 Myriad 실험실에서 새싹 BRCA 돌연변이 상태를 중앙에서 평가합니다.
7. 중앙 검사를 위한 전이성 병변의 종양 조직 샘플(진행성 질환에 대한 이전 치료 요법 후 샘플을 얻기 위해 모든 노력을 기울여야 함)의 가용성.
8. 이용 가능한 전이성 병변으로부터 가장 최근의 종양에 대한 분석에 의한 중앙 시험에 기초한 BRCA1 및/또는 2 프로모터의 문서화된 메틸화.
9. 컴퓨터 단층 촬영(CT) 또는 자기 공명 영상(MRI)으로 기준선에서 가장 긴 직경이 ≥ 10mm(단축이 ≥ 15mm여야 하는 림프절 제외)로 정확하게 측정할 수 있는 이전에 조사되지 않은 측정 가능한 최소 하나의 병변 또는 임상 검사 및 RECIST v.1.1에 따라 정확한 반복 측정에 적합합니다.

10. 환자는 아래에 정의된 바와 같이 연구 치료제 투여 전 28일 이내에 측정된 정상적인 장기 및 골수 기능을 가져야 합니다.

    • 지난 28일 동안 수혈을 받지 않은 헤모글로빈 ≥ 10.0g/dL.
    • 절대호중구수(ANC) ≥ 1.5 x 109/L
    • 혈소판 수 ≥ 100 x 109/L
    • 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x 제도적 정상 상한(ULN)
    • Aspartate aminotransferase (AST) (Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase, SGOT) /Alanine aminotransferase (ALT) (Serum Glutamic Pyruvate Transaminase, SGPT) ] ≤ 2.5 x 제도적 정상 상한치. ULN
    • 환자는 ≥51 mL/min의 Cockcroft-Gault 방정식을 사용하여 추정된 크레아티닌 청소율을 가져야 합니다.

    예상 크레아티닌 청소율 = (140세[세]) x 체중(kg)(x F)/혈청 크레아티닌(mg/dL) x 72; 여기서 여성의 경우 F=0.85입니다.

11. *Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태(PS) 0-1(프로토콜 첨부 2 참조)
12. *환자는 기대 수명이 16주 이상이어야 합니다.

13. *가임 여성의 폐경 후 또는 비임신 상태의 증거: 연구 치료 28일 이내에 소변 또는 혈청 임신 검사 음성이고 치료 1일 전에 확인됨.

    폐경 후 환자는 다음 기준 중 하나를 충족하는 여성으로 정의됩니다(National Comprehensive Cancer Network(NCCN)의 폐경기 정의 2008에 근거).

    • 이전 양측 난소 절제술.
    • 연령 > 60세.
    • 화학 요법, 타목시펜, 토레미펜 또는 폐경 후 범위의 난소 억제 및 난포 자극 호르몬 및 에스트라디올 없이 12개월 이상 동안 무월경이 있는 연령 ≤ 60세.

14. 올라파립은 태아 위험이 중간/높은 화합물로 간주되며, 가임 환자와 성적으로 활동적인 파트너는 아래 나열된 두 가지 매우 효과적인 피임법을 조합하여 사용하는 데 동의해야 합니다. 이것은 정보에 입각한 동의서에 서명하는 시점부터 시작되어야 하며 연구 치료를 받는 기간 내내 그리고 연구 약물의 마지막 투여 후 최소 1개월 동안 계속되어야 합니다.

    허용되는 비호르몬 피임 방법은 다음과 같습니다.

    • 완전한 성적 금욕. 금욕은 연구 치료의 전체 기간 동안 그리고 1회 투여 후 최소 1개월 동안 계속되어야 합니다. 주기적인 금욕(예: 달력 배란, 증상체온, 배란 후 방법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.
    • 정관 절제된 성 파트너와 남성 콘돔. 파트너가 무정자증에 대한 정관 절제술 후 확인을 받았다는 참가자 보증과 함께.
    • 난관 폐색 플러스 남성 콘돔.
    • 자궁 내 장치(IUD)와 남성용 콘돔. 제공된 코일은 구리 밴드입니다.

    허용되는 호르몬 방법:

    • 정상 및 저용량 복합 경구 알약과 남성용 콘돔.
    • 세라제트(데소게스트렐) + 남성용 콘돔. Cerazette는 현재 유일한 매우 효과적인 프로게스테론 기반 알약입니다.
    • 호르몬 주사 또는 주사(예: Depo-Provera) 및 남성용 콘돔.
    • 에토노게스트렐 임플란트(예: Implanon 또는 Norplan) 플러스 남성 콘돔.
    • 노렐게스트로민/에티닐 에스트라디올(EE) 경피 시스템과 남성용 콘돔.
    • 자궁내 시스템(IUS) 장치(예: 레보노르게스트렐 방출 IUS -Mirena®)와 남성용 콘돔.
    • 질내 장치와 남성용 콘돔(예: EE 및 에토노게스트렐).
15. *환자는 치료 및 예정된 방문, 실험실 테스트 및 검사, 후속 조치를 포함한 기타 연구 절차를 포함하여 연구 기간 동안 프로토콜을 준수할 의지와 능력이 있습니다.

제외 기준: (모든 별표*는 중앙 테스트를 통해 BRCA 메틸화 테스트를 수행하기 전에 포함 기준으로 적용 가능합니다.)

1. 연구 계획 및/또는 실시에 관여(스폰서 및/또는 연구 기관 직원에게 적용됨).
2. 현재 연구의 이전 등록.
3. 지난 4주 동안 조사 제품을 사용한 다른 임상 연구에 참여했습니다.
4. *올라파립을 포함한 PARP(Poly Adenosine diphosphate-Ribose Polymerase) 억제제를 사용한 이전 치료.
5. *지난 5년 이내에 다른 악성 종양이 있는 환자, 다음을 제외 1등급 자궁내막 암종, 또는 연구 포함 전 ≥ 5년 동안 질병의 증거 없이 근치적으로 치료된 림프종(골수 침범 없음)을 포함한 기타 고형 종양. 보조 치료를 완료한 후 ≥ 5년 동안 질병의 증거가 없는 TN과 다른 종양 조직학을 가진 국소 유방암 병력이 있는 환자.
6. 연구 치료 전 3주 이내에(또는 사용된 약제의 정의된 특성에 따라 더 긴 기간) 전신 화학 요법 또는 방사선 요법(완화 목적 제외)을 받는 환자.
7. 24시간 이내에 2개 이상의 시점에서 교정된 QT 간격(QTc) > 470msec인 휴식 ECG 또는 긴 QT 증후군의 가족력.
8. *알려진 강력한 사이토크롬 P3A(CYP3A) 억제제(예: 이트라코나졸, 텔리트로마이신, 클라리트로마이신, 리토나비르 또는 코비시스타트로 강화된 프로테아제 억제제, 인디나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르, 보세프레비르, 텔라프레비르) 또는 중등도 CYP3A 억제제(예: 시프로플록사신, 에리스로마이신, 딜티아젬, 플루코나졸, 베라파밀). 올라파립을 시작하기 전에 필요한 휴약 기간은 2주입니다. 강력 및 중등도 CYP3A 억제제에 대해서는 섹션 5.5.2.1을 참조하십시오.
9. *알려진 강력한 CYP3A 유도제(예: phenobarbital, enzalutamide, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentine, carbamazepine, nevirapine 및 St John's Wort) 또는 중등도 CYP3A 유도제(예. 보센탄, 에파비렌즈, 모다피닐). 올라파립을 시작하기 전에 필요한 휴약 기간은 엔잘루타마이드 또는 페노바르비탈의 경우 5주, 기타 제제의 경우 3주입니다. 강하고 중간 정도의 CYP3A 유도제에 대해서는 섹션 5.5.2.2를 참조하십시오.
10. *이전 암 요법으로 인한 지속적인 독성(> NCI-CTCAE 2등급)(연구자의 재량에 따라 환자의 안전 위험으로 간주되지 않는 탈모증 또는 기타 독성 제외).
11. *골수이형성 증후군/급성 골수성 백혈병(MDS/AML) 또는 MDS/AML을 시사하는 특징이 있는 환자.
12. *통제되지 않는 증상이 있는 뇌전이 환자. 뇌전이가 없는지 확인하기 위한 스캔은 필요하지 않습니다. 뇌 전이가 있는 환자는 이러한 전이(방사선 및/또는 수술 포함)에 대한 치료 완료로부터 4주 이상이 연구 등록 시점에 임상적으로 안정적인 경우에만 연구에 적격할 수 있습니다. 환자는 치료 최소 4주 전에 코르티코스테로이드를 시작했다면 연구 전과 연구 중에 안정적인 용량의 코르티코스테로이드를 투여받을 수 있습니다. 이에 대한 최종 치료를 받은 것으로 간주되지 않는 척수 압박 환자 및 28일 동안 임상적으로 안정적인 질병의 증거.
13. 연구 치료 시작 후 2주 이내에 대수술을 받아야 하며 환자는 대수술의 영향에서 회복되어야 합니다.
14. *경구 투여 약물을 삼킬 수 없는 환자 및 연구 약물의 흡수를 방해할 가능성이 있는 위장 장애가 있는 환자.
15. *모유 수유 여성.
16. *면역 저하 환자, 예. 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 대해 혈청학적으로 양성인 것으로 알려진 환자.
17. *혈액 또는 기타 체액을 통해 감염을 전파할 위험이 있어 활동성 간염(예: B형 간염 또는 C형 간염)이 있는 것으로 알려진 환자.
18. *올라파립 또는 제품의 부형제에 대해 알려진 과민증이 있는 환자.
19. *연구 참여와 관련된 위험을 증가시키거나 연구 결과의 해석을 방해할 수 있는 심각하고 제어되지 않는 의학적 장애, 비악성 전신 질환 또는 활동성, 제어되지 않는 감염 또는 검사실 이상으로 인해 의료 위험이 낮은 것으로 간주되는 환자 및 조사자의 판단에 따라 환자가 본 연구에 참여하기에 부적절할 수 있습니다. 예를 들면 조절되지 않는 심실성 부정맥, 최근(3개월 이내) 심근 경색, 조절되지 않는 주요 발작 장애, 불안정한 척수 압박, 상대정맥 증후군, 중등도 또는 중증 간 손상(Child-Pugh 분류에 따름)이 포함되지만 이에 국한되지 않습니다. , 고해상도 컴퓨터 단층 촬영(HRCT)에 대한 광범위한 간질성 양측성 폐 질환 또는 정보에 입각한 동의를 얻는 것을 금지하는 모든 정신 장애.
20. *이전 동종 골수 이식 또는 이중 제대혈 이식(dUCBT).
21. *연구 시작 전 지난 120일 동안의 전혈 수혈(충전 적혈구 및 혈소판 수혈은 허용되며 시기는 포함 기준 10번 참조).