Analýza odpovědi olaparibu u pacientek s methylací promotoru BRCA1 a/nebo 2 s diagnózou pokročilého karcinomu prsu (COMETABreast)

Kritéria pro zařazení: (Jakákoli hvězdička* platí jako kritéria pro zařazení před provedením methylačního testu BRCA prostřednictvím centrálního testování)

1. *Pacient podepsal dokument informovaného souhlasu a uvedl na něm datum a byl získán před provedením jakéhokoli postupu speciálně pro studii.
2. Žena ≥ 18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
3. Pacientka s histologicky potvrzeným karcinomem prsu s průkazem pokročilého onemocnění, které není vhodné pro resekci nebo radiační terapii s kurativním záměrem.
4. Zdokumentované onemocnění Triple Negative (TN) imunohistochemicky (IHC) a/nebo in situ hybridizací na základě lokálního testování (nejlépe hodnoceno na základě nejnovější dostupné biopsie nádoru). TN je definován jako negativní stav hormonálního receptoru (< 1 % nádorových buněk s expresí estrogenového receptoru (ER) a progesteronového receptoru (PgR)) a negativní stav receptoru lidského epidermálního růstového faktoru 2 (HER2) (definovaný jako IHC skóre 0/1+ nebo negativní in situ hybridizací definovanou podle místních kritérií).
5. Pacient musí absolvovat alespoň jeden předchozí režim v pokročilém stádiu onemocnění.
6. Absence škodlivých nebo suspektních škodlivých zárodečných mutací v BRCA1 a BRCA2. Mutační stav zárodečné BRCA bude centrálně hodnocen v Myriad laboratořích, aby se ověřila způsobilost, pokud test nebyl dříve proveden v Myriad a nebyla zjištěna nepřítomnost mutací.
7. Dostupnost vzorku nádorové tkáně z metastatických lézí (je třeba vyvinout veškeré úsilí k získání vzorku po předchozím terapeutickém režimu pro pokročilé onemocnění) pro centrální testování.
8. Dokumentovaná metylace promotorů BRCA1 a/nebo 2 na základě centrálního testování analýzou nejnovějšího dostupného nádoru z metastatických lézí.
9. Alespoň jedna měřitelná léze, která nebyla předtím ozářena, kterou lze na začátku přesně změřit jako ≥ 10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥ 15 mm) pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) nebo klinické vyšetření a který je vhodný pro přesná opakovaná měření podle RECIST v.1.1.

10. Pacient musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně měřenou během 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

    • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl bez krevní transfuze v posledních 28 dnech.
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
    • Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamová oxalooctová transamináza, SGOT)/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamová pyruváttransamináza, SGPT) ] ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být 5 x ≤ ULN
    • Pacienti musí mít clearance kreatininu odhadnutou pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice ≥51 ml/min:

    Odhadovaná clearance kreatininu = (140 let [let]) x hmotnost (kg) (x F)/ sérový kreatinin (mg/dl) x 72; kde F=0,85 pro ženy.

11. *Výkonnostní stav (PS) Východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0-1 (viz příloha protokolu 2)
12. *Očekávaná délka života pacienta je ≥ 16 týdnů

13. *Postmenopauza nebo prokazatelně neplodnost u žen ve fertilním věku: negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od studijní léčby a potvrzený před léčbou v den 1.

    Postmenopauzální pacientka je definována jako žena splňující jedno z následujících kritérií (na základě definice menopauzy National Comprehensive Cancer Network (NCCN) z roku 2008):

    • Předchozí bilaterální ooforektomie.
    • Věk > 60 let.
    • Věk ≤ 60 let a s amenoreou po dobu 12 nebo více měsíců bez chemoterapie, tamoxifenu, toremifenu nebo ovariální suprese a folikuly stimulujícího hormonu a estradiolu v postmenopauzálním období.

14. Olaparib je považován za sloučeninu se středním/vysokým fetálním rizikem, pacientky ve fertilním věku a jejich partneři, kteří jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s používáním 2 vysoce účinných forem antikoncepce v kombinaci, jak je uvedeno níže. To by mělo být zahájeno podpisem informovaného souhlasu a pokračovat po celou dobu užívání studijní léčby a alespoň 1 měsíc po poslední dávce studovaného léku nebo se musí zcela/skutečně zdržet jakékoli formy pohlavního styku (viz níže).

    Mezi přijatelné nehormonální metody antikoncepce patří:

    • Totální sexuální abstinence. Abstinence musí pokračovat po celou dobu trvání studijní léčby a alespoň 1 měsíc po jedné dávce. Periodická abstinence (např. kalendářní ovulace, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
    • Vasektomovaný sexuální partner plus mužský kondom. S ujištěním účastníka, že partner obdržel po vazektomii potvrzení azoospermie.
    • Neprůchodnost vejcovodů plus mužský kondom.
    • Nitroděložní tělísko (IUD) plus mužský kondom. Dodávané cívky jsou s měděným páskem.

    Přijatelné hormonální metody:

    • Normální a nízkodávkové kombinované perorální pilulky plus mužský kondom.
    • Cerazette (desogestrel) plus mužský kondom. Cerazette je v současnosti jedinou vysoce účinnou pilulkou na bázi progesteronu.
    • Hormonální injekce nebo injekce (např. Depo-Provera) plus mužský kondom.
    • Implantáty etonogestrelu (např. Implanon nebo Norplan) plus mužský kondom.
    • Transdermální systém norelgestromin/ethinylestradiol (EE) plus mužský kondom.
    • Zařízení nitroděložního systému (IUS) (např. IUS-Mirena® uvolňující levonorgestrel) plus mužský kondom.
    • Intravaginální zařízení plus mužský kondom (např. EE a etonogestrel).
15. *Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně absolvování léčby a plánovaných návštěv, laboratorních testů a vyšetření a dalších studijních postupů včetně sledování.

Kritéria vyloučení: (Jakákoli hvězdička* platí jako kritéria pro zařazení před provedením methylačního testu BRCA prostřednictvím centrálního testování)

1. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zadavatele a/nebo zaměstnance místa studie).
2. Předchozí zápis do současného studia.
3. Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 4 týdnů.
4. *Jakákoli předchozí léčba inhibitorem polyadenosindifosfát-ribózové polymerázy (PARP), včetně olaparibu.
5. *Pacienti s jinou malignitou za posledních 5 let, s výjimkou: adekvátně léčeného nemelanomového karcinomu kůže (bazocelulární nebo spinocelulární karcinom), kurativně léčeného in-situ karcinomu děložního čípku, duktálního karcinomu in situ (DCIS), stadium 1, karcinom endometria 1. stupně nebo jiné solidní nádory včetně lymfomů (bez postižení kostní dřeně) kurativní léčba bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let před zařazením do studie. Pacientky s anamnézou lokalizovaného karcinomu prsu s histologií nádoru odlišnou od TN, bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let od ukončení adjuvantní léčby.
6. Pacienti, kteří dostávají jakoukoli systémovou chemoterapii nebo radioterapii (s výjimkou paliativních důvodů) během 3 týdnů před studovanou léčbou (nebo delší dobu v závislosti na definovaných vlastnostech použitých látek).
7. Klidové EKG s korigovaným QT intervalem (QTc) > 470 ms ve 2 nebo více časových bodech během 24 hodin nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT.
8. *Současné užívání známých silných inhibitorů cytochromu P3A (CYP3A) (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadovaná doba vymývání před zahájením léčby olaparibem je 2 týdny. Viz část 5.5.2.1 o silných a středně silných inhibitorech CYP3A.
9. *Současné užívání známých silných induktorů CYP3A (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro jiné léky. Viz část 5.5.2.2 o silných a středně silných induktorech CYP3A.
10. *Přetrvávající toxicity (> NCI-CTCAE stupeň 2) způsobené předchozí léčbou rakoviny (kromě alopecie nebo jiných toxicit, které nejsou považovány za bezpečnostní riziko pro pacienta podle uvážení zkoušejícího).
11. *Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií (MDS/AML) nebo s rysy připomínajícími MDS/AML.
12. *Pacienti se symptomatickými nekontrolovanými metastázami v mozku. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné. Pacienti s mozkovými metastázami mohou být způsobilí pro studii pouze v případě, že více než 4 týdny od ukončení léčby těchto metastáz (včetně ozařování a/nebo chirurgického zákroku) jsou v době vstupu do studie klinicky stabilní. Pacient může dostávat stabilní dávku kortikosteroidů před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou. Pacienti s kompresí míchy, pokud se neuvažuje o tom, že dostali definitivní léčbu a prokázali klinicky stabilní onemocnění po dobu 28 dnů.
13. Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů od zahájení studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku.
14. *Pacienti, kteří nejsou schopni spolknout perorálně podaný lék, a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s vstřebáváním studovaného léku.
15. *Kojící ženy.
16. *Imunokompromitovaní pacienti, např. pacientů, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
17. *Pacienti se známou aktivní hepatitidou (tj. hepatitidou B nebo C) kvůli riziku přenosu infekce krví nebo jinými tělesnými tekutinami.
18. *Pacienti se známou přecitlivělostí na olaparib nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.
19. *Pacienti, kteří jsou považováni za nízké zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní, nekontrolované infekce nebo laboratorních abnormalit, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo mohou narušit interpretaci výsledků studie a v úsudek zkoušejícího by učinil pacienta nevhodným pro vstup do této studie. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na nekontrolovanou komorovou arytmii, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolované velké záchvatové onemocnění, nestabilní kompresi míchy, syndrom horní duté žíly, středně těžké nebo těžké jaterní poškození (podle klasifikace Child-Pugh) , rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic na počítačové tomografii s vysokým rozlišením (HRCT) nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu.
20. *Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT).
21. *Transfuze plné krve v posledních 120 dnech před vstupem do studie (sbalené červené krvinky a krevní destičky jsou přijatelné, načasování viz kritéria pro zařazení č. 10).