Analys av Olaparib-svar hos patienter med BRCA1- och/eller 2-promotormetylering som diagnostiserats med avancerad bröstcancer (COMETABreast)

Inklusionskriterier: (Alla asterisker* är tillämpliga som inklusionskriterier innan BRCA-metyleringstestning utförs via central testning)

1. *Patienten har undertecknat och daterat dokumentet för informerat samtycke och det har erhållits innan någon procedur utfördes specifikt för studien.
2. Kvinna ≥ 18 år på dagen för undertecknandet av informerat samtycke.
3. Patient med histologisk bekräftelse av bröstcancer med tecken på avancerad sjukdom som inte är mottaglig för resektion eller strålbehandling med kurativ avsikt.
4. Dokumenterad trippelnegativ (TN) sjukdom genom immunhistokemi (IHC) och/eller in situ hybridisering baserat på lokal testning (helst bedömd på den senaste tillgängliga tumörbiopsi). TN definieras som negativ hormonreceptorstatus (< 1 % av tumörcellerna med uttryck av östrogenreceptor (ER) och progesteronreceptor (PgR) och human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (HER2) negativ status (definierad som IHC-poäng 0/1+ eller negativ genom in situ hybridisering definierad enligt lokala kriterier).
5. Patienten måste ha fått minst en tidigare regim i den tidigare sjukdomsinställningen.
6. Frånvaro av skadliga eller misstänkta skadliga könslinjemutationer i BRCA1 och BRCA2. Germinal BRCA-mutationsstatus kommer att bedömas centralt i Myriad laboratorier för att kontrollera behörighet om inte testet tidigare har utförts på Myriad och frånvaro av mutationer har fastställts.
7. Tillgänglighet av ett tumörvävnadsprov från de metastaserande lesionerna (alla ansträngningar bör göras för att få provet efter den tidigare terapeutiska kuren för avancerad sjukdom) för central testning.
8. Dokumenterad metylering av BRCA1 och/eller 2 promotorer baserat på central testning genom analys av den senaste tillgängliga tumören från metastaserande lesioner.
9. Minst en lesion mätbar som inte tidigare bestrålats, som noggrant kan mätas vid baslinjen som ≥ 10 mm i den längsta diametern (förutom lymfkörtlar som måste ha kort axel ≥ 15 mm) med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) eller klinisk undersökning och som är lämplig för noggranna upprepade mätningar enligt RECIST v.1.1.

10. Patienten måste ha normal organ- och benmärgsfunktion mätt inom 28 dagar före administrering av studiebehandling enligt definitionen nedan:

    • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL utan blodtransfusioner under de senaste 28 dagarna.
    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Trombocytantal ≥ 100 x 109/L
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)
    • Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxaloättiktransaminas, SGOT) /alaninaminotransferas (ALT) (serumglutaminpyruvattransaminas, SGPT) ] ≤ 2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser är närvarande ≤5 x ULN
    • Patienterna måste ha uppskattat kreatininclearance med Cockcroft-Gaults ekvation på ≥51 ml/min:

    Uppskattat kreatininclearance = (140-ålder [år]) x vikt (kg) (x F)/ serumkreatinin (mg/dL) x 72; där F=0,85 för kvinnor.

11. *Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus (PS) 0-1 (se protokollbilaga 2)
12. *Patienten måste ha en förväntad livslängd ≥ 16 veckor

13. *Postmenopausal eller tecken på icke-fertil status för kvinnor i fertil ålder: negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 28 dagar efter studiebehandlingen och bekräftat före behandling dag 1.

    Postmenopausal patient definieras som en kvinna som uppfyller något av följande kriterier (baserat på National Comprehensive Cancer Networks (NCCN) definition av klimakteriet 2008):

    • Tidigare bilateral ooforektomi.
    • Ålder > 60 år.
    • Ålder ≤ 60 år och med amenorré i 12 eller fler månader i frånvaro av kemoterapi, tamoxifen, toremifen eller ovariell suppression och follikelstimulerande hormon och östradiol i postmenopausalt område.

14. Olaparib betraktas som en substans med medelhög/hög fosterrisk, patienter i fertil ålder och deras partner, som är sexuellt aktiva, måste gå med på att använda två mycket effektiva former av preventivmedel i kombination enligt listan nedan. Detta bör startas från undertecknandet av det informerade samtycket och fortsätta under studiebehandlingsperioden och i minst 1 månad efter den sista dosen av studieläkemedlet, annars måste de helt/verkligen avstå från någon form av sexuellt umgänge (se nedan).

    Acceptabla icke-hormonella preventivmetoder inkluderar:

    • Total sexuell avhållsamhet. Abstinensen måste fortsätta under hela studiebehandlingens varaktighet och i minst 1 månad efter en dos. Periodisk abstinens (t.ex. kalenderägglossning, symtotermisk, post-ägglossningsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder.
    • Vasektomerad sexpartner plus manlig kondom. Med deltagarförsäkran att partnern fick en bekräftelse på azoospermi efter vasektomi.
    • Tubal ocklusion plus manlig kondom.
    • Intrauterin Device (IUD) plus manlig kondom. Förutsatta spolar är kopparbandade.

    Godtagbara hormonella metoder:

    • Normala och lågdos kombinerade orala piller plus manlig kondom.
    • Cerazette (desogestrel) plus manlig kondom. Cerazette är för närvarande det enda mycket effektiva progesteronbaserade pillret.
    • Hormoninsprutning eller -injektion (t.ex. Depo-Provera) plus manlig kondom.
    • Etonogestrel-implantat (t.ex. Implanon eller Norplan) plus manlig kondom.
    • Norelgestromin/etinylestradiol (EE) transdermalt system plus manlig kondom.
    • Intrauterint system (IUS) enhet (t.ex. levonorgestrel frisättande IUS -Mirena®) plus manlig kondom.
    • Intravaginal enhet plus manlig kondom (t.ex. EE och etonogestrel).
15. *Patienten är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök, laboratorietester och undersökningar och andra studieprocedurer inklusive uppföljning.

Uteslutningskriterier: (Alla asterisker* är tillämpliga som inklusionskriterier innan BRCA-metyleringstestning utförs via central testning)

1. Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller sponsorn och/eller studieplatsens personal).
2. Tidigare inskrivning i denna studie.
3. Deltagande i ytterligare en klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 4 veckorna.
4. *All tidigare behandling med en polyadenosindifosfat-ribospolymeras (PARP)-hämmare, inklusive olaparib.
5. *Patienter med annan malignitet under de senaste 5 åren, förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer (basalcellscancer eller skivepitelcancer), botande behandlad in-situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), stadium 1, endometriekarcinom grad 1 eller andra solida tumörer inklusive lymfom (utan benmärgspåverkan) behandlade kurativt utan tecken på sjukdom i ≥ 5 år före studieinkludering. Patienter med en historia av lokaliserad bröstcancer med en annan tumörhistologi än TN, utan tecken på sjukdom i ≥ 5 år sedan de avslutade sin adjuvanta behandling.
6. Patienter som får någon systemisk kemoterapi eller strålbehandling (förutom av palliativa skäl), inom 3 veckor före studiebehandlingen (eller en längre period beroende på de definierade egenskaperna hos de medel som används).
7. Vilo-EKG med korrigerat QT-intervall (QTc) > 470 ms på 2 eller fler tidpunkter inom en 24-timmarsperiod eller familjehistoria med långt QT-syndrom.
8. *Samtidig användning av kända starka Cytokrom P3A (CYP3A)-hämmare (t.ex. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttliga CYP3A-hämmare (t. ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nödvändiga tvättperioden innan olaparib påbörjas är 2 veckor. Se avsnitt 5.5.2.1 om starka och måttliga CYP3A-hämmare.
9. *Samtidig användning av kända starka CYP3A-inducerare (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nödvändiga tvättperioden före start av olaparib är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel. Se avsnitt 5.5.2.2 om starka och måttliga CYP3A-inducerare.
10. *Ihållande toxicitet (> NCI-CTCAE grad 2) orsakad av tidigare cancerbehandling (förutom alopeci eller andra toxiciteter som inte anses vara en säkerhetsrisk för patienten enligt utredarens gottfinnande).
11. *Patienter med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi (MDS/AML) eller med drag som tyder på MDS/AML.
12. *Patienter med symtomatiska okontrollerade hjärnmetastaser. En skanning för att bekräfta frånvaron av hjärnmetastaser behövs inte. Patienter med hjärnmetastaser kan vara berättigade till studien endast om mer än 4 veckor efter avslutad behandling för dessa metastaser (inklusive strålning och/eller kirurgi) är kliniskt stabila vid tidpunkten för studiestart. Patienten kan få en stabil dos av kortikosteroider före och under studien så länge som dessa påbörjades minst 4 veckor före behandling. Patienter med ryggmärgskompression om de inte anses ha fått definitiv behandling för detta och bevis på kliniskt stabil sjukdom i 28 dagar.
13. En större operation inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling och patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation.
14. *Patienter som inte kan svälja oralt administrerat läkemedel och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kommer att störa absorptionen av studieläkemedlet.
15. *Kvinnor som ammar.
16. *Immunkomprometterade patienter, t.ex. patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV).
17. *Patienter med känd aktiv hepatit (d.v.s. Hepatit B eller C) på grund av risk för överföring av infektionen via blod eller andra kroppsvätskor.
18. *Patienter med känd överkänslighet mot olaparib eller något av produktens hjälpämnen.
19. *Patienter som anses vara en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-malign systemisk sjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion eller laboratorieavvikelse som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller kan störa tolkningen av studieresultat och, i utredarens bedömning skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen (inom 3 månader) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom, måttlig eller svår leverfunktionsnedsättning (enligt Child-Pugh-klassificering) , en omfattande interstitiell bilateral lungsjukdom på högupplöst datortomografi (HRCT) eller någon psykiatrisk störning som förbjuder erhållande av informerat samtycke.
20. *Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT).
21. *Helblodstransfusioner under de senaste 120 dagarna före inträde i studien (packade röda blodkroppar och blodplättstransfusioner är acceptabla, för timing se inklusionskriterier nr 10).