Analyse de la réponse de l'olaparib chez les patientes atteintes de méthylation du promoteur BRCA1 et/ou 2 diagnostiquées d'un cancer du sein avancé (COMETABreast)

Critères d'inclusion : (Tous les astérisques* sont applicables en tant que critères d'inclusion avant d'effectuer le test de méthylation BRCA via un test central)

1. *Le patient a signé et daté le document de consentement éclairé et celui-ci a été obtenu avant de procéder à toute procédure spécifique à l'étude.
2. Femme ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
3. Patiente avec confirmation histologique d'un cancer du sein avec des signes de maladie avancée ne se prêtant pas à la résection ou à la radiothérapie à visée curative.
4. Maladie triple négative (TN) documentée par immunohistochimie (IHC) et/ou hybridation in situ basée sur des tests locaux (de préférence évaluée sur la biopsie tumorale la plus récente disponible). TN est défini comme un statut négatif des récepteurs hormonaux (< 1 % des cellules tumorales avec expression du récepteur des œstrogènes (ER) et du récepteur de la progestérone (PgR)) et un statut négatif du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) (défini comme un score IHC de 0/1+ ou négatif par hybridation in situ définie selon des critères locaux).
5. Le patient doit avoir reçu au moins un traitement antérieur dans le contexte avancé de la maladie.
6. Absence de mutations germinales délétères ou suspectées délétères dans BRCA1 et BRCA2. Le statut mutationnel germinal BRCA sera évalué de manière centralisée dans les laboratoires Myriad pour vérifier l'éligibilité, sauf si le test a déjà été effectué chez Myriad et que l'absence de mutations a été déterminée.
7. Disponibilité d'un échantillon de tissu tumoral des lésions métastatiques (tous les efforts doivent être faits pour obtenir l'échantillon après le schéma thérapeutique précédent pour la maladie avancée) pour les tests centraux.
8. Méthylation documentée des promoteurs BRCA1 et/ou 2 basée sur des tests centraux par analyse sur la tumeur la plus récente des lésions métastatiques disponibles.
9. Au moins une lésion mesurable non irradiée auparavant, qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) avec tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) ou un examen clinique et qui convient à des mesures répétées précises selon RECIST v.1.1.

10. Le patient doit avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude, tel que défini ci-dessous :

    • Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours.
    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
    • Aspartate aminotransférase (AST) (sérum glutamique oxaloacétique transaminase, SGOT)/alanine aminotransférase (ALT) (sérum glutamique pyruvate transaminase, SGPT) ] ≤ 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être ≤ 5 x LSN
    • Les patients doivent avoir une clairance de la créatinine estimée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault ≥ 51 mL/min :

    Clairance estimée de la créatinine = (140-âge [ans]) x poids (kg) (x F)/créatinine sérique (mg/dL) x 72 ; où F = 0,85 pour les femmes.

11. *Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (voir annexe 2 au protocole)
12. *Le patient doit avoir une espérance de vie ≥ 16 semaines

13. * Postménopause ou preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude et confirmé avant le traitement le jour 1.

    Une patiente ménopausée est définie comme une femme remplissant l'un des critères suivants (selon la définition de la ménopause du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2008) :

    • Ovariectomie bilatérale préalable.
    • Âge > 60 ans.
    • Âge ≤ 60 ans et aménorrhée depuis 12 mois ou plus en l'absence de chimiothérapie, de tamoxifène, de torémifène ou de suppression ovarienne et d'hormone folliculo-stimulante et d'estradiol dans la plage post-ménopausique.

14. L'olaparib est considéré comme un composé à risque fœtal moyen/élevé, les patientes en âge de procréer et leurs partenaires sexuellement actifs doivent accepter l'utilisation de 2 formes de contraception hautement efficaces en association comme indiqué ci-dessous. Cela doit commencer à partir de la signature du consentement éclairé et se poursuivre tout au long de la période de prise du traitement à l'étude et pendant au moins 1 mois après la dernière dose du médicament à l'étude ou ils doivent s'abstenir totalement/vraiment de toute forme de rapports sexuels (voir ci-dessous).

    Les méthodes de contraception non hormonales acceptables comprennent :

    • Abstinence sexuelle totale. L'abstinence doit se poursuivre pendant toute la durée du traitement à l'étude et pendant au moins 1 mois après une dose. L'abstinence périodique (par exemple, ovulation calendaire, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
    • Partenaire sexuel vasectomisé plus préservatif masculin. Avec l'assurance du participant que le partenaire a reçu la confirmation post-vasectomie de l'azoospermie.
    • Occlusion des trompes plus préservatif masculin.
    • Dispositif intra-utérin (DIU) plus préservatif masculin. Les bobines fournies sont à bande de cuivre.

    Méthodes hormonales acceptables :

    • Pilules orales combinées à dose normale et faible plus préservatif masculin.
    • Cerazette (désogestrel) plus préservatif masculin. Cerazette est actuellement la seule pilule à base de progestérone très efficace.
    • Injection ou injection hormonale (par exemple, Depo-Provera) plus préservatif masculin.
    • Implants d'étonogestrel (par ex. Implanon ou Norplan) plus préservatif masculin.
    • Système transdermique norelgestromine/éthinylestradiol (EE) plus préservatif masculin.
    • Dispositif de système intra-utérin (SIU) (par exemple, SIU libérant du lévonorgestrel -Mirena®) plus préservatif masculin.
    • Dispositif intravaginal plus préservatif masculin (par ex. EE et étonogestrel).
15. * Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites programmées, les tests et examens de laboratoire et d'autres procédures d'étude, y compris le suivi.

Critères d'exclusion : (Tous les astérisques* sont applicables en tant que critères d'inclusion avant d'effectuer le test de méthylation BRCA via un test central)

1. Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique au promoteur et/ou au personnel du site d'étude).
2. Inscription antérieure dans la présente étude.
3. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 4 dernières semaines.
4. *Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de poly adénosine diphosphate-ribose polymérase (PARP), y compris l'olaparib.
5. *Patientes atteintes d'une autre tumeur maligne au cours des 5 dernières années, sauf : cancer de la peau non mélanique correctement traité (carcinome basocellulaire ou épidermoïde), cancer in situ du col de l'utérus traité curativement, carcinome canalaire in situ (CCIS), stade 1, carcinome de l'endomètre de grade 1 ou autres tumeurs solides, y compris les lymphomes (sans atteinte de la moelle osseuse) traités curativement sans signe de maladie pendant ≥ 5 ans avant l'inclusion dans l'étude. Patientes ayant des antécédents de cancer du sein localisé avec une histologie tumorale différente de la TN, sans signe de maladie depuis ≥ 5 ans depuis la fin de leur traitement adjuvant.
6. Patients recevant une chimiothérapie ou une radiothérapie systémique (sauf pour des raisons palliatives), dans les 3 semaines précédant le traitement de l'étude (ou une période plus longue en fonction des caractéristiques définies des agents utilisés).
7. ECG de repos avec intervalle QT corrigé (QTc) > 470 ms à 2 points temporels ou plus sur une période de 24 heures ou antécédents familiaux de syndrome du QT long.
8. *Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du cytochrome P3A (CYP3A) (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 2 semaines. Veuillez vous référer à la section 5.5.2.1 concernant les inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A.
9. *Utilisation concomitante d'inducteurs puissants connus du CYP3A (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant le début de l'olaparib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents. Veuillez vous référer à la section 5.5.2.2 concernant les inducteurs puissants et modérés du CYP3A.
10. *Toxicités persistantes (> NCI-CTCAE grade 2) causées par un traitement anticancéreux antérieur (à l'exception de l'alopécie ou d'autres toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité du patient à la discrétion de l'investigateur).
11. *Patients atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë (SMD/LMA) ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LMA.
12. * Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées. Un scanner pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire. Les patients présentant des métastases cérébrales peuvent être éligibles pour l'étude uniquement si plus de 4 semaines après la fin du traitement pour ces métastases (y compris la radiothérapie et/ou la chirurgie), sont cliniquement stables au moment de l'entrée dans l'étude. Le patient peut recevoir une dose stable de corticostéroïdes avant et pendant l'étude tant que ceux-ci ont été commencés au moins 4 semaines avant le traitement. Patients présentant une compression de la moelle épinière, sauf s'ils sont considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et des preuves d'une maladie cliniquement stable pendant 28 jours.
13. Chirurgie majeure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude et les patients doivent avoir récupéré de tout effet de toute chirurgie majeure.
14. * Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
15. *Femmes allaitantes.
16. * Patients immunodéprimés, par ex. patients dont on sait qu'ils sont sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
17. *Patients atteints d'hépatite active connue (c.-à-d. hépatite B ou C) en raison du risque de transmission de l'infection par le sang ou d'autres liquides organiques.
18. *Patients présentant une hypersensibilité connue à l'olaparib ou à l'un des excipients du produit.
19. * Patients considérés comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave non contrôlé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non contrôlée ou d'une anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, dans le jugement de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour entrer dans cette étude. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une insuffisance hépatique modérée ou sévère (selon la classification de Child-Pugh) , une maladie pulmonaire interstitielle bilatérale étendue sur la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) ou tout trouble psychiatrique qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé.
20. * Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT).
21. * Transfusions de sang total au cours des 120 derniers jours précédant l'entrée dans l'étude (les concentrés de globules rouges et les transfusions de plaquettes sont acceptables, pour le calendrier, reportez-vous au critère d'inclusion n° 10).