Analiza odpowiedzi na olaparyb u pacjentów z metylacją promotora BRCA1 i/lub 2, u których rozpoznano zaawansowanego raka piersi (COMETABreast)

Kryteria włączenia: (Wszelkie gwiazdki* mają zastosowanie jako kryteria włączenia przed wykonaniem testu metylacji BRCA za pośrednictwem testów centralnych)

1. *Pacjent podpisał i opatrzył datą dokument świadomej zgody, który został uzyskany przed przeprowadzeniem jakiejkolwiek procedury specjalnie na potrzeby badania.
2. Kobieta w wieku ≥ 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
3. Pacjentka z histologicznym potwierdzeniem raka piersi z objawami zaawansowanej choroby niekwalifikującej się do resekcji lub radioterapii w celu wyleczenia.
4. Udokumentowana potrójnie ujemna (TN) choroba za pomocą immunohistochemii (IHC) i/lub hybrydyzacji in situ w oparciu o testy miejscowe (najlepiej ocenione na podstawie najnowszej dostępnej biopsji guza). TN definiuje się jako ujemny status receptora hormonalnego (< 1% komórek nowotworowych z ekspresją receptora estrogenowego (ER) i receptora progesteronowego (PgR)) oraz ujemny status receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2) (zdefiniowany jako wynik IHC 0/1+ lub ujemne przez hybrydyzację in situ zdefiniowaną zgodnie z lokalnymi kryteriami).
5. Pacjent musiał otrzymać co najmniej jeden wcześniejszy schemat leczenia w zaawansowanym stadium choroby.
6. Brak szkodliwych lub podejrzewanych szkodliwych mutacji germinalnych w genach BRCA1 i BRCA2. Status mutacji germinalnych BRCA będzie oceniany centralnie w laboratoriach Myriad w celu sprawdzenia kwalifikowalności, chyba że test został wcześniej wykonany w Myriad i stwierdzono brak mutacji.
7. Dostępność próbki tkanki guza ze zmian przerzutowych (należy dołożyć wszelkich starań, aby pobrać próbkę po uprzednim schemacie leczenia zaawansowanej choroby) do badań centralnych.
8. Udokumentowana metylacja promotorów BRCA1 i/lub 2 oparta na centralnych testach poprzez analizę najnowszego nowotworu spośród dostępnych zmian przerzutowych.
9. Co najmniej jedna mierzalna zmiana, która nie była wcześniej napromieniowana, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako ≥ 10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś ≥ 15 mm) za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) lub badania klinicznego i który jest odpowiedni do dokładnych powtarzanych pomiarów zgodnie z RECIST v.1.1.

10. Pacjent musi mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego mierzoną w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku, jak określono poniżej:

    • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni.
    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l
    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
    • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy, SGOT) /aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa, SGPT)] ≤ 2,5 x górna granica normy w danej instytucji, chyba że występują przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi wynosić ≤ 5 x ULN
    • Pacjenci muszą mieć klirens kreatyniny oszacowany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta na poziomie ≥51 ml/min:

    Szacunkowy klirens kreatyniny = (140-wiek [lata]) x masa ciała (kg) (x F)/kreatynina w surowicy (mg/dl) x 72; gdzie F=0,85 dla kobiet.

11. * Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (patrz załącznik 2 do protokołu)
12. *Oczekiwana długość życia pacjenta musi wynosić ≥ 16 tygodni

13. *Po menopauzie lub z dowodem niezdolności do zajścia w ciążę u kobiet w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni od leczenia badanego i potwierdzony przed leczeniem w dniu 1.

    Pacjentka po menopauzie to kobieta spełniająca jedno z poniższych kryteriów (na podstawie definicji menopauzy z 2008 r. opracowanej przez National Comprehensive Cancer Network (NCCN):

    • Wcześniejsza obustronna resekcja jajników.
    • Wiek > 60 lat.
    • Wiek ≤ 60 lat i brak miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy przy braku chemioterapii, tamoksyfenu, toremifenu lub supresji jajników i hormonu folikulotropowego i estradiolu w okresie pomenopauzalnym.

14. Olaparib jest uważany za związek o średnim/wysokim ryzyku dla płodu, pacjentki w wieku rozrodczym i ich partnerzy, którzy są aktywni seksualnie, muszą wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie 2 wysoce skutecznych form antykoncepcji, jak podano poniżej. Powinno to rozpocząć się od podpisania świadomej zgody i trwać przez cały okres przyjmowania badanego leku i przez co najmniej 1 miesiąc po ostatniej dawce badanego leku lub muszą całkowicie/prawdziwie powstrzymać się od wszelkich form współżycia seksualnego (patrz poniżej).

    Dopuszczalne niehormonalne metody kontroli urodzeń obejmują:

    • Całkowita abstynencja seksualna. Abstynencja musi trwać przez cały czas trwania badanego leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po podaniu jednej dawki. Okresowa abstynencja (np. owulacja kalendarzowa, metody objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
    • Partner seksualny po wazektomii plus męska prezerwatywa. Z zapewnieniem uczestnika, że ​​partner otrzymał potwierdzenie azoospermii po wazektomii.
    • Niedrożność jajowodów plus prezerwatywa dla mężczyzn.
    • Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) plus prezerwatywa dla mężczyzn. Dostarczone cewki są pokryte miedzią.

    Dopuszczalne metody hormonalne:

    • Tabletki doustne o normalnej i niskiej dawce plus prezerwatywa dla mężczyzn.
    • Cerazette (desogestrel) plus prezerwatywa dla mężczyzn. Cerazette jest obecnie jedyną wysoce skuteczną pigułką na bazie progesteronu.
    • Zastrzyk lub zastrzyk hormonalny (np. Depo-Provera) plus prezerwatywa dla mężczyzn.
    • Implanty etonogestrelu (np. Implanon lub Norplan) plus prezerwatywa dla mężczyzn.
    • Norelgestromin/etynyloestradiol (EE) system transdermalny plus prezerwatywa dla mężczyzn.
    • System wewnątrzmaciczny (IUS) (np. IUS uwalniający lewonorgestrel -Mirena®) oraz prezerwatywa dla mężczyzn.
    • Wkładka dopochwowa plus prezerwatywa dla mężczyzn (np. EE i etonogestrel).
15. *Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu w czasie trwania badania, w tym podczas leczenia i zaplanowanych wizyt, testów i badań laboratoryjnych oraz innych procedur badawczych, w tym obserwacji.

Kryteria wykluczenia: (Wszelkie gwiazdki* mają zastosowanie jako kryteria włączenia przed wykonaniem testu metylacji BRCA za pośrednictwem testów centralnych)

1. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy sponsora i/lub personelu ośrodka badawczego).
2. Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu.
3. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 4 tygodni.
4. *Każde wcześniejsze leczenie inhibitorem polimerazy poliadenozynodifosforanu-rybozy (PARP), w tym olaparybem.
5. *Pacjenci z innym nowotworem złośliwym w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry (rak podstawnokomórkowy lub kolczystokomórkowy), leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego in situ (DCIS), stopień zaawansowania 1, rak endometrium stopnia 1 lub inne guzy lite, w tym chłoniaki (bez zajęcia szpiku kostnego) leczone wyleczalnie bez objawów choroby przez ≥ 5 lat przed włączeniem do badania. Pacjenci z zlokalizowanym rakiem piersi w wywiadzie i histologią guza inną niż TN, bez objawów choroby przez ≥ 5 lat od zakończenia leczenia uzupełniającego.
6. Pacjenci otrzymujący jakąkolwiek systemową chemioterapię lub radioterapię (z wyjątkiem powodów paliatywnych) w ciągu 3 tygodni przed badanym leczeniem (lub w dłuższym okresie, w zależności od zdefiniowanych właściwości zastosowanych środków).
7. Spoczynkowe EKG ze skorygowanym odstępem QT (QTc) > 470 ms w 2 lub więcej punktach czasowych w ciągu 24 godzin lub zespół długiego QT w wywiadzie rodzinnym.
8. *Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów cytochromu P3A (CYP3A) (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wypłukiwania leku przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 2 tygodnie. Patrz punkt 5.5.2.1 dotyczący silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP3A.
9. *Jednoczesne stosowanie znanych silnych induktorów CYP3A (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bosentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych leków. Patrz punkt 5.5.2.2 dotyczący silnych i umiarkowanych induktorów CYP3A.
10. *Utrzymująca się toksyczność (> stopień 2 wg NCI-CTCAE) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (z wyjątkiem łysienia lub innych toksyczności, które według uznania badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjenta).
11. *Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową (MDS/AML) lub z cechami sugerującymi MDS/AML.
12. *Pacjenci z objawowymi niekontrolowanymi przerzutami do mózgu. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany. Pacjenci z przerzutami do mózgu mogą kwalifikować się do badania tylko wtedy, gdy ponad 4 tygodnie od zakończenia leczenia tych przerzutów (w tym radioterapii i/lub zabiegu chirurgicznego) są stabilni klinicznie w momencie włączenia do badania. Pacjent może otrzymać stabilną dawkę kortykosteroidów przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem. Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że uznano, że otrzymali ostateczne leczenie z tego powodu i dowody na klinicznie stabilną chorobę przez 28 dni.
13. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, a pacjenci muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach dużego zabiegu chirurgicznego.
14. *Pacjenci, którzy nie są w stanie połykać leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
15. *Kobiety karmiące piersią.
16. *Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjentów, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
17. *Pacjenci z rozpoznanym czynnym zapaleniem wątroby (tj. wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C) ze względu na ryzyko przeniesienia zakażenia przez krew lub inne płyny ustrojowe.
18. *Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na olaparyb lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu.
19. *Pacjenci, których ryzyko medyczne jest niskie ze względu na poważne, niekontrolowane zaburzenie medyczne, niezłośliwą chorobę ogólnoustrojową lub czynną, niekontrolowaną infekcję lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w zdaniem badacza, uczyniłoby pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane poważne zaburzenia napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (według klasyfikacji Child-Pugh) , rozległą obustronną śródmiąższową chorobę płuc w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT) lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne uniemożliwiające uzyskanie świadomej zgody.
20. *Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT).
21. *Transfuzje krwi pełnej w ciągu ostatnich 120 dni przed włączeniem do badania (dopuszczalne są transfuzje koncentratu krwinek czerwonych i płytek krwi, czas patrz kryteria włączenia nr 10).