Analyse av Olaparib-respons hos pasienter med BRCA1- og/eller 2-promoter-metylering diagnostisert av avansert brystkreft (COMETABreast)

Inklusjonskriterier: (Alle stjernetegn* gjelder som inklusjonskriterier før BRCA-metyleringstesting utføres via sentral testing)

1. *Pasienten har signert og datert det informerte samtykkedokumentet, og det er innhentet før noen prosedyre spesifikt for studien ble utført.
2. Kvinne ≥ 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke.
3. Pasient med histologisk bekreftelse av brystkreft med tegn på avansert sykdom som ikke er mottakelig for reseksjon eller strålebehandling med kurativ hensikt.
4. Dokumentert trippelnegativ (TN) sykdom ved immunhistokjemi (IHC) og/eller in situ hybridisering basert på lokal testing (fortrinnsvis vurdert på den siste tilgjengelige tumorbiopsien). TN er definert som negativ hormonreseptorstatus (< 1 % av tumorceller med østrogenreseptor (ER) og progesteronreseptor (PgR) uttrykk) og human epidermal vekstfaktor reseptor 2 (HER2) negativ status (definert som IHC-score 0/1+ eller negativ ved in situ hybridisering definert i henhold til lokale kriterier).
5. Pasienten må ha mottatt minst ett tidligere regime i forhåndsbehandlingen.
6. Fravær av skadelige eller mistenkte skadelige kimlinjemutasjoner i BRCA1 og BRCA2. Germinal BRCA-mutasjonsstatus vil bli vurdert sentralt i Myriad laboratorier for å sjekke kvalifisering med mindre testen er tidligere utført ved Myriad og fravær av mutasjoner er fastslått.
7. Tilgjengelighet av en tumorvevsprøve fra de metastatiske lesjonene (alle anstrengelser bør gjøres for å få prøven etter forrige terapeutiske regime for avansert sykdom) for sentral testing.
8. Dokumentert metylering av BRCA1 og/eller 2 promotorer basert på sentral testing ved analyse av den nyeste svulsten fra metastatiske lesjoner tilgjengelig.
9. Minst én lesjon som ikke er tidligere bestrålet, som kan måles nøyaktig ved baseline som ≥ 10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter som må ha kort akse ≥ 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) eller klinisk undersøkelse og som er egnet for nøyaktige gjentatte målinger i henhold til RECIST v.1.1.

10. Pasienten må ha normal organ- og benmargsfunksjon målt innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling som definert nedenfor:

    • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL uten blodoverføringer de siste 28 dagene.
    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Blodplateantall ≥ 100 x 109/L
    • Total bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
    • Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamisk oksaloeddiktransaminase, SGOT) /alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyruvattransaminase, SGPT) ] ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede ≤5 x ULN
    • Pasienter må ha estimert kreatininclearance ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen på ≥51 ml/min.

    Estimert kreatininclearance = (140-alder [år]) x vekt (kg) (x F)/ serumkreatinin (mg/dL) x 72; hvor F=0,85 for kvinner.

11. *Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0-1 (se protokollvedlegg 2)
12. *Pasienten må ha forventet levealder ≥ 16 uker

13. *Postmenopausal eller bevis på ikke-fertil status for kvinner i fertil alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 28 dager etter studiebehandling og bekreftet før behandling på dag 1.

    Postmenopausal pasient er definert som en kvinne som oppfyller ett av følgende kriterier (basert på National Comprehensive Cancer Network (NCCN) definisjon av overgangsalder 2008):

    • Tidligere bilateral ooforektomi.
    • Alder > 60 år.
    • Alder ≤ 60 år og med amenoré i 12 eller flere måneder i fravær av kjemoterapi, tamoxifen, toremifen eller ovariesuppresjon og follikkelstimulerende hormon og østradiol i postmenopausalt område.

14. Olaparib betraktes som en forbindelse med middels/høy føtal risiko, pasienter i fertil alder og deres partnere, som er seksuelt aktive, må godta bruken av 2 svært effektive former for prevensjon i kombinasjon som listet nedenfor. Dette bør startes fra signeringen av det informerte samtykket og fortsette under studiebehandlingsperioden og i minst 1 måned etter siste dose av studiemedikamentet, ellers må de helt/virkelig avstå fra enhver form for seksuell omgang (se nedenfor).

    Akseptable ikke-hormonelle prevensjonsmetoder inkluderer:

    • Total seksuell avholdenhet. Avholdenhet må fortsette i hele studiebehandlingens varighet og i minst 1 måned etter én dose. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalendereggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
    • Vasektomisert seksualpartner pluss mannlig kondom. Med deltakerforsikring om at partneren mottok bekreftelse på azoospermi etter vasektomi.
    • Tubal okklusjon pluss mannlig kondom.
    • Intrauterin enhet (IUD) pluss mannlig kondom. Forutsatt at spoler er kobberbånd.

    Akseptable hormonelle metoder:

    • Normal og lav dose kombinerte orale piller pluss mannlig kondom.
    • Cerazette (desogestrel) pluss mannlig kondom. Cerazette er for tiden den eneste svært effektive progesteronbaserte pillen.
    • Hormonell sprøyte eller injeksjon (f.eks. Depo-Provera) pluss mannlig kondom.
    • Etonogestrel-implantater (f.eks. Implanon eller Norplan) pluss mannlig kondom.
    • Norelgestromin/etinylestradiol (EE) transdermalt system pluss mannlig kondom.
    • Intrauterin system (IUS) enhet (f.eks. levonorgestrel frigjørende IUS -Mirena®) pluss mannlig kondom.
    • Intravaginal enhet pluss mannlig kondom (f.eks. EE og etonogestrel).
15. *Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk, laboratorietester og undersøkelser og andre studieprosedyrer inkludert oppfølging.

Eksklusjonskriterier: (Alle stjernetegn* gjelder som inklusjonskriterier før BRCA-metyleringstesting utføres via sentral testing)

1. Involvering i planlegging og/eller gjennomføring av studien (gjelder sponsor og/eller ansatte på studiestedet).
2. Tidligere påmelding i denne studien.
3. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 4 ukene.
4. *Enhver tidligere behandling med en polyadenosindifosfat-ribosepolymerase (PARP)-hemmer, inkludert olaparib.
5. *Pasienter med annen malignitet i løpet av de siste 5 årene, bortsett fra: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft (basalcelle- eller plateepitelkarsinom), kurativt behandlet in-situ kreft i livmorhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), stadium 1, endometriekarsinom grad 1, eller andre solide svulster inkludert lymfomer (uten beinmargspåvirkning) behandlet kurativt uten tegn på sykdom i ≥ 5 år før studieinkludering. Pasienter med en historie med lokalisert brystkreft med en tumorhistologi som er forskjellig fra TN, uten tegn på sykdom i ≥ 5 år siden de fullførte adjuvantbehandlingen.
6. Pasienter som får systemisk kjemoterapi eller strålebehandling (unntatt av palliative årsaker), innen 3 uker før studiebehandlingen (eller en lengre periode avhengig av de definerte egenskapene til midlene som brukes).
7. Hvile-EKG med korrigert QT-intervall (QTc) > 470 msek på 2 eller flere tidspunkter innenfor en 24-timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
8. *Samtidig bruk av kjente sterke Cytokrom P3A (CYP3A)-hemmere (f. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere forsterket med ritonavir eller kobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hemmere (f. ciprofloksacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 2 uker. Vennligst se avsnitt 5.5.2.1 om sterke og moderate CYP3A-hemmere.
9. *Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-induktorer (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-indusere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler. Vennligst se avsnitt 5.5.2.2 om sterke og moderate CYP3A-induktorer.
10. *Peristerende toksisiteter (> NCI-CTCAE grad 2) forårsaket av tidligere kreftbehandling (unntatt alopecia eller andre toksisiteter som ikke anses som en sikkerhetsrisiko for pasienten etter etterforskerens skjønn).
11. *Pasienter med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi (MDS/AML) eller med trekk som tyder på MDS/AML.
12. *Pasienter med symptomatiske ukontrollerte hjernemetastaser. En skanning for å bekrefte fraværet av hjernemetastaser er ikke nødvendig. Pasienter med hjernemetastaser kan være kvalifisert for studien bare hvis mer enn 4 uker fra fullført behandling for disse metastasene (inkludert stråling og/eller kirurgi), er klinisk stabile på tidspunktet for studiestart. Pasienten kan få en stabil dose kortikosteroider før og under studien så lenge disse ble startet minst 4 uker før behandling. Pasienter med ryggmargskompresjon med mindre de anses å ha fått definitiv behandling for dette og bevis på klinisk stabil sykdom i 28 dager.
13. Større kirurgi innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling og pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon.
14. *Pasienter som ikke kan svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen.
15. *Ammende kvinner.
16. *Immunkompromitterte pasienter, f.eks. pasienter som er kjent for å være serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV).
17. *Pasienter med kjent aktiv hepatitt (dvs. hepatitt B eller C) på grunn av risiko for å overføre infeksjonen gjennom blod eller andre kroppsvæsker.
18. *Pasienter med kjent overfølsomhet overfor olaparib eller noen av hjelpestoffene i produktet.
19. *Pasienter anses som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, i etterforskerens vurdering ville gjøre pasienten uegnet for å delta i denne studien. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikkelarytmi, nylig (innen 3 måneder) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (i henhold til Child-Pugh-klassifiseringen) , en omfattende interstitiell bilateral lungesykdom på høyoppløselig computertomografi (HRCT) eller en hvilken som helst psykiatrisk lidelse som forbyr innhenting av informert samtykke.
20. *Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT).
21. *Fullblodstransfusjoner i løpet av de siste 120 dagene før studiestart (pakkede røde blodlegemer og blodplatetransfusjoner er akseptable, se inklusjonskriterier nr. 10 for timing).