Análise da resposta ao olaparibe em pacientes com metilação do promotor BRCA1 e/ou 2 diagnosticadas com câncer de mama avançado (COMETABreast)

Critérios de inclusão: (Qualquer asterisco* é aplicável como critério de inclusão antes de realizar o teste de metilação BRCA via teste central)

1. *O paciente assinou e datou o documento de consentimento informado e foi obtido antes de realizar qualquer procedimento específico para o estudo.
2. Mulher ≥ 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
3. Paciente com confirmação histológica de câncer de mama com evidência de doença avançada não passível de ressecção ou radioterapia com intenção curativa.
4. Doença Tripla Negativa (TN) documentada por imuno-histoquímica (IHC) e/ou hibridização in situ com base em testes locais (de preferência avaliados na biópsia tumoral mais recente disponível). TN é definido como status de receptor de hormônio negativo (< 1% de células tumorais com expressão de Receptor de Estrogênio (ER) e Receptor de Progesterona (PgR)) e status negativo do Receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) (definido como pontuação IHC 0/1+ ou negativo por hibridação in situ definida de acordo com critérios locais).
5. O paciente deve ter recebido pelo menos um regime anterior no cenário de doença avançada.
6. Ausência de mutações germinativas deletérias ou suspeitas deletérias em BRCA1 e BRCA2. O status mutacional BRCA germinal será avaliado centralmente nos laboratórios da Myriad para verificar a elegibilidade, a menos que o teste tenha sido realizado anteriormente na Myriad e a ausência de mutações tenha sido determinada.
7. Disponibilização de amostra de tecido tumoral das lesões metastáticas (todos os esforços devem ser feitos para obtenção da amostra após esquema terapêutico prévio para doença avançada) para testagem central.
8. Metilação documentada dos promotores BRCA1 e/ou 2 com base em testes centrais por análise no tumor mais recente de lesões metastáticas disponíveis.
9. Pelo menos uma lesão mensurável não previamente irradiada, que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥ 10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos que devem ter eixo curto ≥ 15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) ou exame clínico e que seja adequado para medições repetidas precisas de acordo com RECIST v.1.1.

10. O paciente deve ter a função normal dos órgãos e da medula óssea medida dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:

    • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias.
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
    • Aspartato aminotransferase (AST) (Transaminase glutâmica oxaloacética sérica, SGOT) /Alanina aminotransferase (ALT) (Transaminase glutâmica piruvato sérica, SGPT) ] ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser ≤ 5 x LSN
    • Os pacientes devem ter a depuração de creatinina estimada usando a equação de Cockcroft-Gault de ≥51 mL/min:

    Depuração de creatinina estimada = (140-idade [anos]) x peso (kg) (x F)/ creatinina sérica (mg/dL) x 72; onde F=0,85 para mulheres.

11. *Status de desempenho (PS) 0-1 do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (consulte o anexo 2 do protocolo)
12. *O paciente deve ter uma expectativa de vida ≥ 16 semanas

13. *Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar: teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 28 dias do tratamento do estudo e confirmado antes do tratamento no dia 1.

    Paciente na pós-menopausa é definida como uma mulher que preenche qualquer um dos seguintes critérios (com base na definição de menopausa de 2008 da National Comprehensive Cancer Network (NCCN):

    • Ooforectomia bilateral prévia.
    • Idade > 60 anos.
    • Idade ≤ 60 anos e com amenorreia por 12 meses ou mais na ausência de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno ou supressão ovariana e hormônio folículo estimulante e estradiol na faixa pós-menopausa.

14. Olaparibe é considerado um composto com risco fetal médio/alto, pacientes com potencial para engravidar e seus parceiros, que são sexualmente ativos, devem concordar com o uso de 2 formas altamente eficazes de contracepção em combinação conforme listado abaixo. Isso deve ser iniciado a partir da assinatura do consentimento informado e continuar durante todo o período de tratamento do estudo e por pelo menos 1 mês após a última dose do medicamento do estudo ou eles devem se abster total/verdadeiramente de qualquer forma de relação sexual (veja abaixo).

    Métodos de controle de natalidade não hormonais aceitáveis ​​incluem:

    • Abstinência sexual total. A abstinência deve continuar por toda a duração do tratamento do estudo e por pelo menos 1 mês após uma dose. Abstinência periódica (por exemplo, ovulação de calendário, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos de contracepção aceitáveis.
    • Parceiro sexual vasectomizado mais preservativo masculino. Com a garantia do participante de que o parceiro recebeu confirmação pós-vasectomia de azoospermia.
    • Oclusão tubária mais preservativo masculino.
    • Dispositivo Intrauterino (DIU) mais preservativo masculino. As bobinas fornecidas são revestidas de cobre.

    Métodos hormonais aceitáveis:

    • Pílulas orais combinadas de dose normal e baixa mais preservativo masculino.
    • Cerazette (desogestrel) mais preservativo masculino. Cerazette é atualmente a única pílula à base de progesterona altamente eficaz.
    • Injeção ou injeção hormonal (por exemplo, Depo-Provera) mais preservativo masculino.
    • Implantes de etonogestrel (por ex. Implanon ou Norplan) mais preservativo masculino.
    • Sistema transdérmico de norelgestromina/etinilestradiol (EE) mais preservativo masculino.
    • Dispositivo do sistema intrauterino (SIU) (por exemplo, SIU liberador de levonorgestrel -Mirena®) mais preservativo masculino.
    • Dispositivo intravaginal mais preservativo masculino (ex. EE e etonogestrel).
15. *O paciente está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas agendadas, testes e exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo, incluindo acompanhamento.

Critérios de Exclusão: (Qualquer asterisco* é aplicável como critério de inclusão antes de realizar o teste de metilação BRCA via teste central)

1. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se ao patrocinador e/ou equipe do local do estudo).
2. Inscrição prévia no presente estudo.
3. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 4 semanas.
4. *Qualquer tratamento anterior com um inibidor de poliadenosina difosfato-ribose polimerase (PARP), incluindo olaparibe.
5. *Pacientes com outras malignidades nos últimos 5 anos, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado (carcinoma basocelular ou espinocelular), câncer in situ do colo do útero tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (CDIS), estágio 1, carcinoma endometrial de grau 1 ou outros tumores sólidos, incluindo linfomas (sem envolvimento da medula óssea) tratados curativamente sem evidência de doença por ≥ 5 anos antes da inclusão no estudo. Pacientes com história de câncer de mama localizado com histologia tumoral diferente de TN, sem evidência de doença há ≥ 5 anos desde que concluíram o tratamento adjuvante.
6. Pacientes recebendo qualquer quimioterapia sistêmica ou radioterapia (exceto por motivos paliativos), dentro de 3 semanas antes do tratamento do estudo (ou um período mais longo, dependendo das características definidas dos agentes utilizados).
7. ECG de repouso com intervalo QT corrigido (QTc) > 470 ms em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas ou história familiar de síndrome do QT longo.
8. *Uso concomitante de inibidores fortes conhecidos do citocromo P3A (CYP3A) (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 2 semanas. Consulte a secção 5.5.2.1 sobre inibidores fortes e moderados do CYP3A.
9. *Uso concomitante de indutores fortes do CYP3A conhecidos (por exemplo, fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes. Consulte a secção 5.5.2.2 sobre indutores fortes e moderados do CYP3A.
10. * Toxicidades persistentes (> NCI-CTCAE grau 2) causadas por terapia anterior contra o câncer (exceto alopecia ou outras toxicidades não consideradas um risco de segurança para o paciente a critério do investigador).
11. *Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda (MDS/AML) ou com características sugestivas de MDS/AML.
12. *Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não controladas. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária. Os pacientes com metástases cerebrais podem ser elegíveis para o estudo apenas se mais de 4 semanas após a conclusão do tratamento para essas metástases (incluindo radiação e/ou cirurgia) estiverem clinicamente estáveis ​​no momento da entrada no estudo. O paciente pode receber uma dose estável de corticosteroides antes e durante o estudo, desde que estes tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento. Pacientes com compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias.
13. Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
14. *Pacientes incapazes de engolir medicamentos administrados por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção do medicamento do estudo.
15. *Mulheres que amamentam.
16. *Pacientes imunocomprometidos, por ex. pacientes que sabidamente são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
17. *Pacientes com hepatite ativa conhecida (ou seja, hepatite B ou C) devido ao risco de transmissão da infecção por sangue ou outros fluidos corporais.
18. *Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao olaparibe ou a qualquer um dos excipientes do produto.
19. *Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, em o julgamento do investigador, tornaria o paciente inadequado para entrar neste estudo. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, insuficiência hepática moderada ou grave (de acordo com a classificação de Child-Pugh). , uma extensa doença pulmonar intersticial bilateral na tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) ou qualquer distúrbio psiquiátrico que impeça a obtenção do consentimento informado.
20. *Transplante de medula óssea alogênico anterior ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT).
21. * Transfusões de sangue total nos últimos 120 dias anteriores à entrada no estudo (concentrado de hemácias e transfusões de plaquetas são aceitáveis, para o tempo, consulte os critérios de inclusão nº 10).