Atezolizumab、Guadecitabine 和 CDX-1401 疫苗治疗复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者
Atezolizumab (MPDL3280A)、SGI-110 和 CDX-1401 疫苗在复发性卵巢癌中的随机 2 期试验
研究概览
地位
详细说明
主要目标：
I. 确定固定剂量的 atezolizumab (MPDL3280A) 与 guadecitabine (SGI-110) 联合使用的安全性。 （一期） 二． 根据美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0 版的定义，评估联合用药的毒性。 （一期） 三． 通过分析无进展生存期来研究 SGI-110 是否提高了 atezolizumab 的益处，然后进一步添加 DEC-205/NY-ESO-1 融合蛋白 CDX-1401 (CDX-1401)/poly ICLC 是否增加了进一步的临床益处(PFS)，使用实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 标准。 （第二阶段b）
次要目标：
一、观察和记录抗肿瘤活性。 （一期） 二． 确定总生存期 (OS)、客观缓解率（完全和部分缓解）、临床获益率（缓解 + 疾病稳定）、CA-125 减少（CA-125 减少 >= 50% 的患者百分比）和持续时间的回应。 （阶段 IIb） 三。 评估联合使用 atezolizumab、SGI-110 和 CDX-1401 对抗肿瘤免疫反应的影响。 （阶段 IIb） IV. 评估 SGI-110 对肿瘤组织中 NY-ESO-1 表达的影响。 （IIb 阶段）V. 评估与组合队列（2 和 3）相关的毒性，因为这些组合的人类经验很少。 （第二阶段b）
探索/转化目标：
I. 通过评估 NY ESO 1 特异性细胞和体液免疫来确定 SGI-110 增强疫苗效力的有效性。
我。外周血 NY ESO 1 特异性 CD8+ 和 CD4+ T 细胞。 IB。 外周血 NY ESO 1 特异性抗体。 我知道了。 外周血无关的 CTA 特异性抗体（抗原扩散）。 ID。 CD4+CD25+FOXP3+ 调节性 T 细胞的外周血频率。 IE。 检查 NY-ESO-1 表达对 PFS 的潜在差异影响。 二。 评估对肿瘤组织中 PDL1 表达的影响。 三、 评估对免疫细胞表型的治疗效果。 四、 脱氧核糖核酸 (DNA) 甲基化和 DNA 甲基化组：在治疗前和治疗中的外周血、血清（循环 DNA）和肿瘤活检中。
V. 肿瘤浸润 CD3+ 和 CD8+ T 细胞的治疗前和治疗中密度和位置。
六。评估治疗前后的突变和新抗原负荷以及治疗效果。
七。治疗前和治疗后 T 细胞受体 (TCR) 库，以研究由于 PDL1 阻断、表观遗传修饰和疫苗接种相结合而对治疗效果产生的 TCR V β 多样性的影响。
八。 肠道微生物群在基线和 C4D1（第 4 周期，第 1 天）或进展时的一个治疗样本，以较早者为准，以评估微生物群对拟议联合疗法的疗效的作用。
大纲：这是一项 I 期、剂量递增研究，随后是 IIb 期研究。 患者被随机分配到 3 个队列中的 1 个队列。
队列 I：患者在第 1 天和第 15 天接受 atezolizumab 静脉注射 (IV) 超过 30-60 分钟。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 24 个疗程。
队列 II：患者在第 1-5 天皮下注射 (SC)。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 6 个疗程。 患者还在第 8 天和第 22 天接受 atezolizumab 静脉注射超过 30-60 分钟。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 24 个疗程。
队列 III：与队列 II 一样，患者接受 guadecitabine 和 atezolizumab。 患者还在第 15 天接受 CDX-1401 疫苗 IV，并在第 15-16 天接受 poly ICLC SC。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 6 个疗程。
完成研究治疗后，患者在 30 天后接受随访，然后每 2 个月随访一次，最长 1 年。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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-
Arizona
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Tucson、Arizona、美国、85719
- Banner University Medical Center - Tucson
-
Tucson、Arizona、美国、85719
- University of Arizona Cancer Center-North Campus
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California
-
Duarte、California、美国、91010
- City of Hope Comprehensive Cancer Center
-
Sacramento、California、美国、95817
- University of California Davis Comprehensive Cancer Center
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Illinois
-
Chicago、Illinois、美国、60637
- University of Chicago Comprehensive Cancer Center
-
New Lenox、Illinois、美国、60451
- UC Comprehensive Cancer Center at Silver Cross
-
Orland Park、Illinois、美国、60462
- University of Chicago Medicine-Orland Park
-
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Kansas
-
Fairway、Kansas、美国、66205
- University of Kansas Clinical Research Center
-
-
Nebraska
-
Omaha、Nebraska、美国、68198
- University of Nebraska Medical Center
-
Omaha、Nebraska、美国、68118
- Nebraska Medicine-Village Pointe
-
-
New Jersey
-
New Brunswick、New Jersey、美国、08903
- Rutgers Cancer Institute of New Jersey
-
-
New York
-
Buffalo、New York、美国、14263
- Roswell Park Cancer Institute
-
New York、New York、美国、10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
-
New York、New York、美国、10016
- Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center at NYU Langone
-
-
Ohio
-
Columbus、Ohio、美国、43210
- Ohio State University Comprehensive Cancer Center
-
-
Pennsylvania
-
Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15232
- University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI)
-
-
Utah
-
Salt Lake City、Utah、美国、84112
- Huntsman Cancer Institute/University of Utah
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 患有铂耐药疾病的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的女性（定义为在最后一次含铂方案后 6 个月内复发，因为我们希望包括原发性和继发性耐药）；允许患者接受过 2 种以上的细胞毒性治疗方案；所有患者都应该接受标准的护理药物，这会带来临床益处
- 存在可活检疾病且患者能够进行治疗前和治疗中活检
- 可从原发性和/或复发性疾病获得的组织，用于通过免疫组织化学 (IHC) 和/或逆转录酶-聚合酶链反应 (RT-PCR) 评估 NY-ESO-1 或 PDL1 的肿瘤表达，并测量 DNA 甲基化
- 不需要 NY-ESO-1 的肿瘤表达
- 研究医师评估的预期寿命 > 6 个月
- 由于目前没有关于阿特朱单抗与 SGI-110 和 CDX-1401 联合用于 18 岁以下患者的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外，但可能有资格参加未来的儿科试验
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2
- 已被告知其他治疗方案
- 根据免疫相关 (ir)RECIST 标准，在活检部位以外存在可测量的疾病； （理由：活检也可能诱发炎症反应和偏差结果测量）
- 患者之前可能接受过 NY ESO 1 疫苗治疗；接受贝伐珠单抗或其他实验性疗法的患者有资格入组，前提是他们在随机分组前已停止治疗（至少 4 周）并且毒性恢复至 2 级以下
- 白细胞 >= 2,500/mcL
- 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
- 血小板 >= 100,000/mcL
- 血红蛋白 >= 10 克/分升
- 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)（但是，血清胆红素水平 =< 3 x ULN 的已知吉尔伯特病患者可能会入组）
- 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 1.5 x ULN（对于肝病患者，AST 和/或 ALT =< 3 x ULN参与）
- 碱性磷酸酶 =< 2 x ULN（=< 5 x ULN，对于有记录的肝脏受累或骨转移的患者）
- 肌酐清除率 >= 30 mL/min/1.73 m^2 由 Cockcroft-Gault
- 国际标准化比值 (INR) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x ULN
- 本研究中使用的药物的给药可能对怀孕产生不利影响，并对人类胎儿构成风险，包括胚胎致死率；有生育能力的女性必须同意在进入研究之前、研究参与期间以及最后一剂研究药物后的 5 个月（150 天）内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲） ;如果女性在参与这项研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生
- 参与者或法定代表必须了解本研究的调查性质，并在接受任何研究相关程序之前签署独立伦理委员会/机构审查委员会批准的书面知情同意书
排除标准：
- 既往接受过同种异体骨髓移植或实体器官移植的患者
- 在进入研究前 4 周内接受过化疗或放疗（包括补充和替代药物治疗 (CAM)）的患者，或因 4 周前服用药物而导致的不良事件（脱发除外）尚未恢复的患者
先前使用抗 PD-1 或抗 PD-L1 治疗性抗体或通路靶向剂进行过治疗
如果满足以下要求，则可以入组先前接受过抗 CTLA-4 治疗的患者：
- 从第一剂抗 CTLA-4 开始至少 12 周，从最后一剂开始 > 6 周
- 没有抗 CTLA-4 的严重免疫相关不良反应史（NCI CTCAE 3 级和 4 级）
- 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内使用任何其他研究药物进行治疗
- 在第 1 周期第 1 天前 6 周内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素 [IFN]-α 或白细胞介素 [IL]-2）进行治疗
在第 1 周期第 1 天前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于泼尼松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子 [抗 TNF] 药物）
- 接受过急性、低剂量、全身性免疫抑制药物（例如，一次剂量的地塞米松治疗恶心）的患者可以入组
- 允许对直立性低血压或肾上腺皮质功能不全的患者使用吸入性皮质类固醇和盐皮质激素（例如氟氢可的松）
- 因症状性高钙血症而接受双膦酸盐治疗的患者；允许因其他原因（例如骨转移或骨质疏松症）使用双膦酸盐治疗
- 伴随长期使用抗组胺药或非甾体抗炎药和其他血小板抑制剂的全身治疗以及口服抗凝剂的患者（例如 华法林）；例外：接受治疗性抗凝治疗的患者，如低分子肝素或华法林，剂量水平稳定，允许参加研究
- 排除已知原发性中枢神经系统 (CNS) 恶性肿瘤或有症状的 CNS 转移的患者
- 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或其他重组人抗体过敏
- 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏、过敏或其他超敏反应史
- 归因于与本研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
- 先前接受过低甲基化剂治疗的受试者（5-氮杂胞苷、地西他滨、SGI-110）
- 精神障碍可能会影响给予知情同意和遵守研究要求的能力
- 患者缺乏免疫学和临床随访评估的能力
- 当前吸毒或酗酒或精神障碍的证据，研究者认为这将妨碍完成方案治疗或后续行动
- 由于对发育中的胎儿或新生儿的影响未知，孕妇或哺乳期女性患者被排除在本研究之外
- 不愿意或不能遵守协议要求
- 研究者认为参与者不适合接受研究药物的任何情况。 （即任何会增加患者参加本研究的风险的重大医学疾病或异常实验室检查结果）
已知有临床意义的肝病，包括活动性病毒性肝炎、酒精性肝炎或其他肝炎；肝硬化;脂肪肝;和遗传性肝病
- 过去或已解决乙型肝炎感染的患者（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 检测呈阴性且抗 HBc [乙型肝炎核心抗原抗体] 抗体检测呈阳性）符合条件
- 仅当聚合酶链反应 (PCR) 对 HCV 核糖核酸 (RNA) 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格
自身免疫性疾病的病史或风险，包括但不限于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、贝尔麻痹、格林-巴利综合征、多发性硬化症、自身免疫性疾病甲状腺疾病、血管炎或肾小球肾炎
- 有自身免疫性甲状腺功能减退病史并服用稳定剂量甲状腺替代激素的患者可能符合条件
- 接受稳定胰岛素治疗的 1 型糖尿病患者可能符合条件
患有湿疹、银屑病、慢性单纯性白癜风的患者仅具有皮肤病学表现（例如，银屑病关节炎患者将被排除在外），但前提是他们满足以下条件：
- 银屑病患者必须进行基线眼科检查以排除眼部表现
- 皮疹必须覆盖不到 10% 的体表面积 (BSA)
- 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效局部类固醇（例如氢化可的松 2.5%、丁酸氢化可的松 0.1%、氟轻松 0.01%、地奈德 0.05%、丙酸阿氯米松 0.05%）
- 在过去 12 个月内没有基础疾病的急性恶化（不需要补骨脂素加紫外线 A 辐射 [PUVA]、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服神经钙蛋白抑制剂；高效或口服类固醇）
- 特发性肺纤维化、肺炎（包括药源性肺炎）、机化性肺炎（即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎等）病史，或胸部计算机断层扫描（CT）筛查活动性肺炎的证据；允许在辐射场（纤维化）中有放射性肺炎病史
- 患有活动性结核病 (TB) 的患者被排除在外
- 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院
- 第 1 周期第 1 天前 2 周内出现感染迹象或症状
- 在第 1 周期第 1 天之前的 2 周内接受过口服或静脉内 (IV) 抗生素治疗；接受预防性抗生素（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病）的患者符合条件
- 在第 1 周期、第 1 天之前的 28 天内进行过重大外科手术，或预计在研究过程中需要进行重大外科手术
在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内接种减毒活疫苗，或预计在研究期间需要接种这种减毒活疫苗，并且在最后一剂 atezolizumab 给药后最多 5 个月内接种
- 只应在流感季节（约十月至三月）接种流感疫苗；患者不得在第 1 周期前 4 周内、第 1 天或研究期间的任何时间接种减毒活流感疫苗，直至最后一剂 atezolizumab 给药后 5 个月
- 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者未被排除在本研究之外，但 HIV 阳性患者必须具有：
- 高效抗逆转录病毒疗法 (HAART) 的稳定方案
- 不需要同时使用抗生素或抗真菌剂来预防机会性感染
- CD4 计数高于 250 个细胞/mcL，并且在基于 PCR 的标准测试中检测不到 HIV 病毒载量
- 需要使用 RANKL 抑制剂治疗的患者（例如 denosumab）在用 atezolizumab 治疗前不能停药
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：队列 I（atezolizumab）
患者在第 1 天和第 15 天接受 atezolizumab 静脉注射 30-60 分钟。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 24 个疗程。
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相关研究
鉴于IV
其他名称：
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实验性的：队列 II（瓜地西他滨、atezolizumab）
患者在第 1-5 天接受 guadecitabine SC。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 6 个疗程。
患者还在第 8 天和第 22 天接受 atezolizumab 静脉注射超过 30-60 分钟。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 24 个疗程。
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相关研究
鉴于IV
其他名称：
鉴于SC
其他名称：
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实验性的：队列 III（瓜地西他滨、atezolizumab、CDX-1401 疫苗）
与队列 II 一样，患者接受 guadecitabine 和 atezolizumab。
患者还在第 15 天接受 CDX-1401 疫苗 IV，并在第 15-16 天接受 poly ICLC SC。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 6 个疗程。
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相关研究
鉴于IV
其他名称：
鉴于SC
其他名称：
鉴于SC
其他名称：
鉴于SC
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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不良事件发生率 (AE)（第一阶段）
大体时间：最后一次给药后最多 30 天
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将根据不良事件通用术语标准 5.0 版单独列出每位患者，并且将使用描述性统计总结经历每种 AE 的患者人数。
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最后一次给药后最多 30 天
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无进展生存期 (PFS)（IIb 期）
大体时间：长达 1 年
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使用标准成像反应（实体瘤反应评估标准 [RECIST]）标准进行评估。 将使用 Cox 比例风险模型进行，该模型具有用于治疗的因子和用于疾病亚型的分层因子相对于确定似然函数的形式。 全局测试统计量将使用 Fisher 的组合 p 值的方法从单侧测试中组合。 还将检查 NY-ESO-1 表达对 PFS 的潜在差异影响。 将对原始值或对数转换值使用方差分析方法对三组之间的表达水平进行分析。 |
长达 1 年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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抗肿瘤活性（第一阶段）
大体时间：长达 1 年
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将观察和记录抗肿瘤活性。
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长达 1 年
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总生存期 (OS)（IIb 期）
大体时间：长达 1 年
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操作系统将被测量。
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长达 1 年
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客观缓解率（IIb 期）
大体时间：长达 1 年
|
将测量客观反应率（完全和部分反应）。
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长达 1 年
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临床受益率（IIb 期）
大体时间：长达 1 年
|
将测量临床获益率（反应 + 疾病稳定）。
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长达 1 年
|
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CA-125 减少（IIb 期）
大体时间：长达 1 年
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将测量 CA-125 减少 >= 50% 的患者百分比。
连续终点将使用 Kruskal-Wallis 秩和检验进行分析。
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长达 1 年
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缓解持续时间（IIb 期）
大体时间：长达 1 年
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将测量响应的持续时间。
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长达 1 年
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抗肿瘤免疫反应（IIb 期）
大体时间：长达 1 年
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将测量 atezolizumab、guadecitabine 和 CDX-1401 的组合对抗肿瘤免疫反应的影响。
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长达 1 年
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肿瘤微环境中免疫基因特征、NY-ESO-1、其他 CTA 和 PDL1 的表观遗传修饰（IIb 期）
大体时间：长达 1 年
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将评估肿瘤微环境中免疫基因特征、NY-ESO-1、其他 CTA 和 PDL1 的表观遗传修饰。
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长达 1 年
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联合队列（2 和 3）的不良事件发生率（IIb 期）
大体时间：最后一次给药后最多 30 天
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根据不良事件通用术语标准 5.0 版。
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最后一次给药后最多 30 天
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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NY-ESO-1 特异性免疫反应
大体时间：长达 1 年
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将通过酶联免疫吸附斑点测定和荧光激活细胞分选对 NY-ESO-1 特异性 T 细胞进行评估。
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长达 1 年
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PDL1在肿瘤组织中的表达
大体时间：长达 1 年
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将通过免疫组织化学进行评估。
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长达 1 年
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AIM基因签名
大体时间：长达 1 年
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将由 Nanostring 免疫分析小组进行评估。
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长达 1 年
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免疫细胞表型
大体时间：长达 1 年
|
将通过荧光激活细胞分选进行评估。
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长达 1 年
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新抗原和突变抗原
大体时间：长达 1 年
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将通过全外显子组测序和核糖核酸 (RNA) 测序进行评估。
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长达 1 年
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T 细胞受体 (TCR) 库
大体时间：长达 1 年
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将通过 V-beta 的 TCR 测序进行评估。
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长达 1 年
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微生物组
大体时间：长达 1 年
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将通过微生物组测序和细菌 16s RNA 表达进行评估。
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长达 1 年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Kunle Odunsi、Roswell Park Cancer Institute EDDOP
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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其他研究编号
- NCI-2017-01030 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- P30CA016056 (美国 NIH 拨款/合同)
- I 285416
- 10017 (其他标识符：CTEP)
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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