Vaccino atezolizumab, guadecitabina e CDX-1401 nel trattamento di pazienti con carcinoma ovarico ricorrente, tuba di Falloppio o carcinoma peritoneale primario

Criterio di inclusione:

• Donne con carcinoma ovarico epiteliale, tuba di Falloppio o carcinoma peritoneale primario con malattia resistente al platino (definita come recidivante entro 6 mesi dall'ultimo regime contenente platino perché vorremmo includere sia la resistenza primaria che quella secondaria); i pazienti possono aver avuto più di 2 precedenti regimi di trattamento citotossico; tutti i pazienti dovrebbero aver ricevuto agenti standard di cura, che conferiscono beneficio clinico
• Presenza di malattia biopsiabile e paziente in grado di sottoporsi a biopsia pre-trattamento e durante il trattamento
• Tessuto disponibile da malattia primaria e/o ricorrente per valutare l'espressione tumorale di NY-ESO-1 o PDL1 mediante immunoistochimica (IHC) e/o reazione a catena della trascrittasi inversa-polimerasi (RT-PCR) e per la misurazione della metilazione del DNA
• Nessun requisito per l'espressione tumorale di NY-ESO-1
• Aspettativa di vita > 6 mesi valutata dal medico dello studio
• Poiché al momento non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di atezolizumab in combinazione con SGI-110 e CDX-1401 in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio, ma potrebbero essere idonei per futuri studi pediatrici
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Sono stati informati di altre opzioni di trattamento
• Avere una malattia misurabile al di fuori del sito di biopsia presente secondo i criteri (ir)RECIST correlati al sistema immunitario; (Razionale: la biopsia può anche indurre una risposta infiammatoria e misurazioni di esito distorte)
• I pazienti potrebbero aver ricevuto una precedente terapia vaccinale NY ESO 1; i pazienti che hanno ricevuto bevacizumab o altre terapie sperimentali sono eleggibili per l'arruolamento a condizione che abbiano interrotto la terapia (almeno 4 settimane) prima della randomizzazione e siano guariti da tossicità a meno del grado 2
• Leucociti >= 2.500/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 10 g/dL
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (tuttavia, i pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica = < 3 x ULN possono essere arruolati)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 1,5 x ULN (AST e/o ALT = < 3 x ULN per pazienti con fegato coinvolgimento)
• Fosfatasi alcalina =< 2 x ULN (=< 5 x ULN per pazienti con interessamento epatico documentato o metastasi ossee)
• Clearance della creatinina >= 30 ml/min/1,73 m^2 di Cockcroft-Gault
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN
• La somministrazione dei farmaci utilizzati in questo studio può avere un effetto negativo sulla gravidanza e rappresenta un rischio per il feto umano, inclusa la letalità embrionale; le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 5 mesi (150 giorni) dopo l'ultima dose dell'agente in studio ; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Il partecipante o il rappresentante legale deve comprendere la natura investigativa di questo studio e firmare un modulo di consenso informato scritto approvato dal Comitato etico indipendente/Comitato di revisione istituzionale prima di ricevere qualsiasi procedura correlata allo studio

Criteri di esclusione:

• Pazienti con precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organo solido
• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia, inclusi trattamenti di medicina complementare e alternativa (CAM) entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi (diversi dall'alopecia) a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima

• Trattamento precedente con anticorpi terapeutici anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agenti mirati al pathway

  • I pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con anti-CTLA-4 possono essere arruolati, a condizione che siano soddisfatti i seguenti requisiti:

    • Minimo 12 settimane dalla prima dose di anti-CTLA-4 e > 6 settimane dall'ultima dose
    • Nessuna storia di gravi effetti avversi immuno-correlati da anti-CTLA-4 (grado 3 e 4 NCI CTCAE)
• Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone [IFN]-alfa o interleuchina [IL]-2) entro 6 settimane prima del ciclo 1, giorno 1

• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1

  • Possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea)
  • È consentito l'uso di corticosteroidi e mineralcorticoidi per via inalatoria (ad esempio, fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica o insufficienza adrenocorticale
• Pazienti in terapia con bifosfonati per ipercalcemia sintomatica; è consentito l'uso della terapia con bifosfonati per altri motivi (ad esempio, metastasi ossee o osteoporosi)
• Trattamento sistemico concomitante con uso cronico di farmaci antistaminici o antinfiammatori non steroidei e altri agenti inibitori piastrinici e pazienti in terapia anticoagulante orale (ad es. warfarin); eccezione: i pazienti in terapia anticoagulante terapeutica come eparina a basso peso molecolare o warfarin a un livello di dose stabile sono ammessi nello studio
• Sono esclusi i pazienti con neoplasia primaria nota del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi sintomatiche del SNC
• Ipersensibilità nota ai prodotti di cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi umani ricombinanti
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile ad altri agenti utilizzati in questo studio
• Soggetti che hanno ricevuto una precedente terapia con agenti ipometilanti (5-azacitidina, decitabina, SGI-110)
• Compromissione mentale che può compromettere la capacità di fornire il consenso informato e soddisfare i requisiti dello studio
• Mancanza di capacità di un paziente per la valutazione del follow-up immunologico e clinico
• Evidenza dell'attuale abuso di droghe o alcol o compromissione psichiatrica, che secondo l'opinione dello sperimentatore impedirà il completamento del protocollo terapeutico o il follow-up
• A causa di effetti sconosciuti sullo sviluppo del feto o del neonato, le pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento sono escluse da questo studio
• Non disposto o incapace di seguire i requisiti del protocollo
• Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, ritenga il partecipante un candidato non idoneo a ricevere il farmaco oggetto dello studio. (vale a dire, qualsiasi malattia medica significativa o risultati di laboratorio anormali che aumenterebbero il rischio del paziente partecipando a questo studio)

• Malattia epatica clinicamente significativa nota, inclusa epatite virale attiva, alcolica o di altro tipo; cirrosi; fegato grasso; e malattia epatica ereditaria

  • I pazienti con infezione da epatite B pregressa o risolta (definita come aventi un test dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo [HBsAg] e un test dell'anticorpo anti-HBc [anticorpo contro l'antigene centrale dell'epatite B] positivo) sono idonei
  • I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV

• Storia o rischio di malattia autoimmune, inclusi, ma non limitati a, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, paralisi di Bell, sindrome di Guillain-Barre, sclerosi multipla, autoimmune malattie della tiroide, vasculite o glomerulonefrite

  • Possono essere ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile possono essere idonei

  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico della vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammessi a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

    • I pazienti con psoriasi devono sottoporsi a un esame oftalmologico di base per escludere manifestazioni oculari
    • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA)
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza (ad es. idrocortisone 2,5%, idrocortisone butirrato 0,1%, fluocinolone 0,01%, desonide 0,05%, alclometasone dipropionato 0,05%)
    • Nessuna esacerbazione acuta della condizione di base negli ultimi 12 mesi (non richiede psoralene più radiazioni ultraviolette A [PUVA], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina; alta potenza o steroidi orali)
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace (TC) di screening; è consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Sono esclusi i pazienti con tubercolosi attiva (TB).
• Infezioni gravi entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1, incluso, ma non limitato a, ricovero per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave
• Segni o sintomi di infezione entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1
• Ricevuti antibiotici per via orale o endovenosa (IV) entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1; i pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o di una broncopneumopatia cronica ostruttiva) sono ammissibili
• Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni prima del ciclo 1, giorno 1 o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio

• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio e fino a 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab

  • La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (da ottobre a marzo circa); i pazienti non devono ricevere il vaccino influenzale vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti il ​​ciclo 1, il giorno 1 o in qualsiasi momento durante lo studio e fino a 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio

• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) NON sono esclusi da questo studio, ma i pazienti HIV positivi devono avere:

  • Un regime stabile di terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART)
  • Nessun requisito per antibiotici concomitanti o agenti antimicotici per la prevenzione delle infezioni opportunistiche
  • Una conta di CD4 superiore a 250 cellule/mcL e una carica virale HIV non rilevabile nei test standard basati su PCR
• Pazienti che richiedono un trattamento con un inibitore di RANKL (ad es. denosumab) che non possono interromperlo prima del trattamento con atezolizumab