Atezolizumab, Guadecitabine och CDX-1401-vaccin vid behandling av patienter med återkommande äggstockscancer, äggledare eller primär peritonealcancer

Inklusionskriterier:

• Kvinnor med epitelial äggstockscancer, äggledare eller primär peritoneal karcinom med platinaresistent sjukdom (definierad som att de har återfallit inom 6 månader efter den senaste platinainnehållande kuren eftersom vi skulle vilja inkludera både primär och sekundär resistens); patienter tillåts ha haft mer än 2 tidigare cytotoxiska behandlingsregimer; alla patienter bör ha fått standardvårdsmedel, vilket ger klinisk nytta
• Förekomst av biopsierbar sjukdom och patient som kan genomgå förbehandling och biopsi under behandling
• Vävnad tillgänglig från primär och/eller återkommande sjukdom för att utvärdera tumöruttryck av NY-ESO-1 eller PDL1 genom immunhistokemi (IHC) och/eller omvänd transkriptas-polymeraskedjereaktion (RT-PCR) och för mätning av DNA-metylering
• Inget krav på tumöruttryck av NY-ESO-1
• Förväntad livslängd > 6 månader enligt bedömning av studieläkare
• Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av atezolizumab i kombination med SGI-110 och CDX-1401 hos patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie, men kan vara kvalificerade för framtida pediatriska prövningar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2
• Har informerats om andra behandlingsalternativ
• Har en mätbar sjukdom utanför biopsistället närvarande enligt immunrelaterade (ir)RECIST-kriterier; (Rational: Biopsi kan också inducera ett inflammatoriskt svar och bias utfallsmätningar)
• Patienter kan ha fått tidigare NY ESO 1-vaccinbehandling; patienter som fått bevacizumab eller andra experimentella terapier är kvalificerade för inskrivning förutsatt att de har avbrutit behandlingen (minst 4 veckor) före randomiseringen och återhämtat sig från toxicitet till mindre än grad 2
• Leukocyter >= 2 500/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 10 g/dL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (dock kan patienter med känd Gilberts sjukdom som har serumbilirubinnivå =< 3 x ULN inkluderas)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 1,5 x ULN (ASAT och/eller ALAT =< 3 x ULN för patienter med lever medverkan)
• Alkaliskt fosfatas =< 2 x ULN (=< 5 x ULN för patienter med dokumenterad leverpåverkan eller benmetastaser)
• Kreatininclearance >= 30 ml/min/1,73 m^2 av Cockcroft-Gault
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN
• Administrering av de läkemedel som används i denna studie kan ha en negativ effekt på graviditeten och utgöra en risk för det mänskliga fostret, inklusive embryodödlighet; kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och i 5 månader (150 dagar) efter den sista dosen av studiemedlet ; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• Deltagare eller juridiskt ombud måste förstå den här studiens undersökningskaraktär och underteckna en oberoende etisk kommitté/institutionell granskningsnämnd som godkänt skriftligt informerat samtycke innan de får någon studierelaterad procedur

Exklusions kriterier:

• Patienter med tidigare allogen benmärgstransplantation eller tidigare solid organtransplantation
• Patienter som har genomgått kemoterapi eller strålbehandling inklusive kompletterande och alternativmedicinska behandlingar (CAM) inom 4 veckor innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar (andra än alopeci) på grund av läkemedel som administrerats mer än 4 veckor tidigare

• Tidigare behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar eller vägmålinriktade medel

  • Patienter som har fått tidigare behandling med anti-CTLA-4 kan inskrivas, förutsatt att följande krav är uppfyllda:

    • Minst 12 veckor från den första dosen av anti-CTLA-4 och > 6 veckor från den sista dosen
    • Ingen historia av allvarliga immunrelaterade biverkningar från anti-CTLA-4 (NCI CTCAE grad 3 och 4)
• Behandling med något annat prövningsmedel inom 4 veckor före cykel 1, dag 1
• Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon [IFN]-alfa eller interleukin [IL]-2) inom 6 veckor före cykel 1, dag 1

• Behandling med systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive, men inte begränsat till, prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor [anti-TNF]) inom 2 veckor före cykel 1, dag 1

  • Patienter som har fått akuta, låga, systemiska immunsuppressiva läkemedel (t.ex. en engångsdos av dexametason mot illamående) kan inkluderas
  • Användning av inhalerade kortikosteroider och mineralkortikoider (t.ex. fludrokortison) för patienter med ortostatisk hypotoni eller binjurebarkinsufficiens är tillåten
• Patienter som tar bisfosfonatbehandling för symtomatisk hyperkalcemi; användning av bisfosfonatterapi av andra skäl (t.ex. benmetastaser eller osteoporos) är tillåten
• Samtidig systemisk behandling med kronisk användning av antihistamin eller icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel och andra trombocythämmande medel och patienter på orala antikoagulantia (t.ex. warfarin); undantag: patienter på terapeutisk antikoagulationsbehandling såsom lågmolekylärt heparin eller warfarin vid en stabil dosnivå tillåts att studera
• Patienter med känd malignitet i det primära centrala nervsystemet (CNS) eller symtomatiska CNS-metastaser exkluderas
• Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller andra rekombinanta humana antikroppar
• Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som andra medel som används i denna studie
• Försökspersoner som tidigare har fått behandling med hypometylerande medel (5-azacytidin, decitabin, SGI-110)
• Psykisk funktionsnedsättning som kan äventyra förmågan att ge informerat samtycke och följa studiens krav
• Bristande förmåga hos en patient för immunologisk och klinisk uppföljningsbedömning
• Bevis på aktuellt drog- eller alkoholmissbruk eller psykiatrisk funktionsnedsättning, som enligt utredarens uppfattning kommer att förhindra att protokollbehandling eller uppföljning slutförs
• På grund av okända effekter på det utvecklande fostret eller nyfödda utesluts gravida eller ammande kvinnliga patienter från denna studie
• Ovillig eller oförmögen att följa protokollkrav
• Varje tillstånd som enligt utredarens uppfattning anser att deltagaren är en olämplig kandidat för att få studieläkemedlet. (dvs alla betydande medicinska sjukdomar eller onormala laboratoriefynd som skulle öka patientens risk genom att delta i denna studie)

• Känd kliniskt signifikant leversjukdom, inklusive aktiv viral, alkoholisk eller annan hepatit; cirros; fet lever; och ärftlig leversjukdom

  • Patienter med tidigare eller löst hepatit B-infektion (definierad som att de har ett negativt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test och ett positivt anti-HBc-antikroppstest [antikropp mot hepatit B-kärnantigen]) är berättigade
  • Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-ribonukleinsyra (RNA)

• Historik eller risk för autoimmun sjukdom, inklusive, men inte begränsat till, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatosis, Sjögrens syndrom, Bells pares, Guillain-Barre syndrom, autoimmun syndrom, autoimmun syndrom sköldkörtelsjukdom, vaskulit eller glomerulonefrit

  • Patienter med en historia av autoimmun hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon kan vara berättigade
  • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil insulinregim kan vara berättigade

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus av vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit skulle uteslutas) är tillåtna förutsatt att de uppfyller följande villkor:

    • Patienter med psoriasis måste genomgå en oftalmologisk undersökning för att utesluta okulära manifestationer
    • Utslag måste täcka mindre än 10 % av kroppsytan (BSA)
    • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala steroider (t.ex. hydrokortison 2,5 %, hydrokortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alklometasondipropionat 0,05 %)
    • Inga akuta exacerbationer av underliggande tillstånd under de senaste 12 månaderna (kräver inte psoralen plus ultraviolett A-strålning [PUVA], metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare; högpotens eller orala steroider)
• Historik av idiopatisk lungfibros, pneumonit (inklusive läkemedelsinducerad), organiserande lunginflammation (d.v.s. bronkiolit obliterans, kryptogen organiserande lunginflammation, etc.), eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet; historia av strålningspneumonit i strålningsfältet (fibros) är tillåten
• Patienter med aktiv tuberkulos (TB) är uteslutna
• Allvarliga infektioner inom 4 veckor före cykel 1, dag 1, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation
• Tecken eller symtom på infektion inom 2 veckor före cykel 1, dag 1
• Fick oral eller intravenös (IV) antibiotika inom 2 veckor före cykel 1, dag 1; patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förebygga en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdom) är berättigade
• Större kirurgiska ingrepp inom 28 dagar före cykel 1, dag 1 eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång

• Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller förväntan att ett sådant levande, försvagat vaccin kommer att krävas under studien och upp till 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab

  • Influensavaccination bör endast ges under influensasäsongen (ungefär oktober till mars); patienter får inte få levande, försvagat influensavaccin inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller någon gång under studien och förrän 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven

• Patienter som är positiva för humant immunbristvirus (HIV) exkluderas INTE från denna studie, men HIV-positiva patienter måste ha:

  • En stabil regim av högaktiv antiretroviral terapi (HAART)
  • Inget krav på samtidiga antibiotika eller svampdödande medel för att förebygga opportunistiska infektioner
  • Ett CD4-antal över 250 celler/mcL och en odetekterbar HIV-virusbelastning på standard PCR-baserade tester
• Patienter som behöver behandling med en RANKL-hämmare (t. denosumab) som inte kan avbryta behandlingen före behandling med atezolizumab