Атезолизумаб, гуадецитабин и вакцина CDX-1401 в лечении пациентов с рецидивом рака яичников, фаллопиевых труб или первичного рака брюшины

Критерии включения:

• Женщины с эпителиальной карциномой яичника, фаллопиевой трубы или первичной перитонеальной карциномой с резистентным к платине заболеванием (определяемым как рецидив в течение 6 месяцев после последней схемы, содержащей платину, поскольку мы хотели бы включить как первичную, так и вторичную резистентность); пациентам разрешается пройти более 2-х предшествующих схем цитотоксического лечения; все пациенты должны получать стандартные средства ухода, которые приносят клиническую пользу
• Наличие заболевания, поддающегося биопсии, и пациента, который может пройти биопсию до и во время лечения.
• Ткань, полученная от первичного и/или рецидивирующего заболевания, для оценки опухолевой экспрессии NY-ESO-1 или PDL1 с помощью иммуногистохимии (ИГХ) и/или полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР), а также для измерения метилирования ДНК
• Нет необходимости в опухолевой экспрессии NY-ESO-1.
• Ожидаемая продолжительность жизни > 6 месяцев по оценке врача-исследователя
• Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении атезолизумаба в комбинации с SGI-110 и CDX-1401 у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но могут иметь право на участие в педиатрических исследованиях в будущем.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Были проинформированы о других вариантах лечения
• Наличие поддающегося измерению заболевания за пределами места биопсии в соответствии с иммунологическими (ir) критериями RECIST; (Обоснование: биопсия также может вызывать воспалительную реакцию и погрешность измерения результатов)
• Пациенты могли пройти предыдущую терапию вакциной NY ESO 1; пациенты, получавшие бевацизумаб или другую экспериментальную терапию, имеют право на регистрацию при условии, что они прекратили терапию (по крайней мере, за 4 недели) до рандомизации и восстановились от токсичности до степени менее 2.
• Лейкоциты >= 2500/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 10 г/дл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (однако могут быть зарегистрированы пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке = < 3 x ULN)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 1,5 x ULN (AST и/или ALT = < 3 x ULN для пациентов с печенью участие)
• Щелочная фосфатаза = < 2 х ВГН (= < 5 х ВГН для пациентов с подтвержденным поражением печени или метастазами в костях)
• Клиренс креатинина >= 30 мл/мин/1,73 m^2 от Кокрофта-Голта
• Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 x ВГН
• Введение препаратов, использованных в этом исследовании, может оказать неблагоприятное воздействие на течение беременности и представлять риск для человеческого плода, включая эмбриолетальность; женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 5 месяцев (150 дней) после последней дозы исследуемого препарата. ; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Участник или законный представитель должен понимать исследовательский характер этого исследования и подписать утвержденную Независимым комитетом по этике/Институциональным наблюдательным советом форму письменного информированного согласия до получения какой-либо процедуры, связанной с исследованием.

Критерий исключения:

• Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией костного мозга или предшествующей трансплантацией паренхиматозных органов
• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию, включая методы дополнительной и альтернативной медицины (CAMs), в течение 4 недель до включения в исследование или те, кто не оправился от побочных эффектов (кроме алопеции) из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого.

• Предшествующее лечение анти-PD-1 или анти-PD-L1 терапевтическими антителами или агентами, воздействующими на пути

  • Пациенты, ранее получавшие лечение анти-CTLA-4, могут быть включены в исследование при соблюдении следующих требований:

    • Минимум 12 недель после первой дозы анти-CTLA-4 и > 6 недель после последней дозы
    • Отсутствие в анамнезе тяжелых иммунозависимых побочных эффектов анти-CTLA-4 (NCI CTCAE класс 3 и 4)
• Лечение любым другим исследуемым препаратом в течение 4 недель до цикла 1, день 1
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон [IFN]-альфа или интерлейкин [IL]-2) в течение 6 недель до цикла 1, день 1

• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) в течение 2 недель до цикла 1, день 1

  • В исследование могут быть включены пациенты, которые получали острые низкие дозы системных иммунодепрессантов (например, однократную дозу дексаметазона от тошноты).
  • Допускается применение ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизон) у больных с ортостатической гипотензией или недостаточностью коры надпочечников.
• Пациенты, принимающие бисфосфонаты по поводу симптоматической гиперкальциемии; использование терапии бисфосфонатами по другим причинам (например, метастазы в кости или остеопороз) разрешено
• Сопутствующее системное лечение с длительным применением антигистаминных или нестероидных противовоспалительных препаратов и других средств, ингибирующих тромбоциты, и пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты (например, варфарин); исключение: к исследованию допускаются пациенты, получающие терапевтическую антикоагулянтную терапию, такую ​​как низкомолекулярный гепарин или варфарин в стабильном уровне дозы
• Исключаются пациенты с известными первичными злокачественными новообразованиями центральной нервной системы (ЦНС) или симптоматическими метастазами в ЦНС.
• Известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомячка или другим рекомбинантным человеческим антителам.
• Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу другим агентам, использованным в этом исследовании.
• Субъекты, ранее получавшие терапию гипометилирующими агентами (5-азацитидин, децитабин, SGI-110)
• Психическое расстройство, которое может поставить под угрозу способность давать информированное согласие и соблюдать требования исследования
• Недостаток способности пациента к иммунологической и клинической последующей оценке
• Доказательства текущего злоупотребления наркотиками или алкоголем или психического расстройства, которые, по мнению исследователя, препятствуют завершению протокольной терапии или последующему наблюдению.
• Из-за неизвестного влияния на развивающийся плод или новорожденного, беременные или кормящие женщины исключены из этого исследования.
• Нежелание или неспособность следовать требованиям протокола
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает участника неподходящим кандидатом для получения исследуемого препарата. (т. е. любое серьезное заболевание или аномальные результаты лабораторных исследований, которые могут увеличить риск для пациента при участии в этом исследовании)

• Известные клинически значимые заболевания печени, включая активный вирусный, алкогольный или другой гепатит; цирроз печени; жирная печень; и наследственное заболевание печени

  • Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией гепатита В (определяемой как наличие отрицательного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] и положительный результат теста на антитела к HBc [антитела к ядерному антигену гепатита В]) имеют право на участие.
  • Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.

• История или риск аутоиммунного заболевания, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, паралич Белла, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, аутоиммунный заболевание щитовидной железы, васкулит или гломерулонефрит

  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, могут иметь право на участие.

  • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключаются) допускаются при соблюдении следующих условий:

    • Пациенты с псориазом должны пройти базовое офтальмологическое обследование, чтобы исключить глазные проявления.
    • Сыпь должна покрывать менее 10% площади поверхности тела (ППТ).
    • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности (например, гидрокортизона 2,5%, гидрокортизона бутирата 0,1%, флуоцинолона 0,01%, дезонида 0,05%, алклометазона дипропионата 0,05%).
    • Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение последних 12 месяцев (не требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением типа А [ПУФА], метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина, сильнодействующими или пероральными стероидами)
• История идиопатического легочного фиброза, пневмонита (в том числе вызванного лекарствами), организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии и т. д.) или признаков активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки; в анамнезе допускается лучевой пневмонит в поле облучения (фиброз)
• Пациенты с активным туберкулезом (ТБ) исключены
• Тяжелые инфекции в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-й день, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Признаки или симптомы инфекции в течение 2 недель до цикла 1, день 1
• Получал антибиотики перорально или внутривенно (в/в) в течение 2 недель до цикла 1, день 1; пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни легких), имеют право
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до 1-го цикла, в 1-й день или в ожидании необходимости серьезного хирургического вмешательства в ходе исследования.

• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до 1-го цикла, в 1-й день или в ожидании того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования и в течение 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба.

  • Вакцинация против гриппа должна проводиться только в сезон гриппа (примерно с октября по март); пациенты не должны получать живую аттенуированную гриппозную вакцину в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-го дня или в любое время во время исследования и до 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

• Пациенты с положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) НЕ исключаются из этого исследования, но ВИЧ-положительные пациенты должны иметь:

  • Стабильный режим высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ)
  • Нет необходимости в одновременном назначении антибиотиков или противогрибковых препаратов для профилактики оппортунистических инфекций.
  • Количество CD4 выше 250 клеток/мкл и неопределяемая вирусная нагрузка ВИЧ в стандартных тестах на основе ПЦР
• Пациенты, нуждающиеся в лечении ингибитором RANKL (например, деносумаб), которые не могут отменить его до начала лечения атезолизумабом.