Atezolizumab, Guadecitabine en CDX-1401-vaccin bij de behandeling van patiënten met recidiverende eierstok-, eileider- of primaire peritoneale kanker

Inclusiecriteria:

• Vrouwen met epitheliaal ovarium-, eileider- of primair peritoneaal carcinoom met platina-resistente ziekte (gedefinieerd als een recidief binnen 6 maanden na de laatste platina-bevattende behandeling, omdat we zowel primaire als secundaire resistentie willen opnemen); patiënten mogen meer dan 2 eerdere cytotoxische behandelingsregimes hebben gehad; alle patiënten zouden standaardbehandelingsmiddelen moeten hebben gekregen, die klinisch voordeel opleveren
• Aanwezigheid van biopsiable ziekte en patiënt in staat om voorbehandeling en on-treatment biopsie te ondergaan
• Weefsel beschikbaar van primaire en/of recidiverende ziekte om tumorexpressie van NY-ESO-1 of PDL1 te evalueren door immunohistochemie (IHC) en/of reverse transcriptase-polymerase-kettingreactie (RT-PCR), en voor meting van DNA-methylatie
• Geen vereiste voor tumorexpressie van NY-ESO-1
• Levensverwachting > 6 maanden zoals beoordeeld door de onderzoeksarts
• Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van atezolizumab in combinatie met SGI-110 en CDX-1401 bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar kunnen ze in aanmerking komen voor toekomstige pediatrische onderzoeken
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2
• Op de hoogte zijn gebracht van andere behandelingsmogelijkheden
• Meetbare ziekte hebben buiten de biopsieplaats volgens immuungerelateerde (ir)RECIST-criteria; (Rationale: Biopsie kan ook een ontstekingsreactie en bias-uitkomstmetingen veroorzaken)
• Patiënten hebben mogelijk eerder een NY ESO 1-vaccintherapie gekregen; patiënten die bevacizumab of andere experimentele therapieën kregen, komen in aanmerking voor inschrijving, op voorwaarde dat ze de therapie (minstens 4 weken) voorafgaand aan randomisatie hebben gestaakt en hersteld zijn van toxiciteit tot minder dan graad 2
• Leukocyten >= 2.500/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Hemoglobine >= 10 g/dL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (patiënten met bekende ziekte van Gilbert met serumbilirubinespiegel =< 3 x ULN kunnen echter worden ingeschreven)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALAT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 1,5 x ULN (AST en/of ALAT =< 3 x ULN voor patiënten met lever betrokkenheid)
• Alkalische fosfatase =< 2 x ULN (=< 5 x ULN voor patiënten met gedocumenteerde leverbetrokkenheid of botmetastasen)
• Creatinineklaring >= 30 ml/min/1,73 m ^ 2 door Cockcroft-Gault
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN
• Toediening van de geneesmiddelen die in deze studie worden gebruikt, kan een nadelig effect hebben op de zwangerschap en vormt een risico voor de menselijke foetus, inclusief embryo-letaliteit; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 5 maanden (150 dagen) na de laatste dosis onderzoeksmiddel ; Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze deelneemt aan deze studie, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Deelnemer of wettelijke vertegenwoordiger moet de onderzoekende aard van dit onderzoek begrijpen en een door de onafhankelijke ethische commissie/institutionele beoordelingsraad goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier ondertekenen voorafgaand aan het ontvangen van een studiegerelateerde procedure

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een eerdere allogene beenmergtransplantatie of een eerdere solide-orgaantransplantatie
• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad, inclusief complementaire en alternatieve geneeswijzen (CAM's) binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen (anders dan alopecia) als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend

• Voorafgaande behandeling met anti-PD-1 of anti-PD-L1 therapeutisch antilichaam of pad-targeting middelen

  • Patiënten die eerder zijn behandeld met anti-CTLA-4 kunnen worden ingeschreven, mits aan de volgende voorwaarden wordt voldaan:

    • Minimaal 12 weken vanaf de eerste dosis anti-CTLA-4 en > 6 weken vanaf de laatste dosis
    • Geen voorgeschiedenis van ernstige immuungerelateerde bijwerkingen van anti-CTLA-4 (NCI CTCAE graad 3 en 4)
• Behandeling met een ander onderzoeksmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon [IFN]-alfa of interleukine [IL]-2) binnen 6 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1

• Behandeling met systemische immunosuppressiva (inclusief, maar niet beperkt tot, prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor [anti-TNF]-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1

  • Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijv. een eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid) kunnen worden ingeschreven
  • Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden en mineralocorticoïden (bijv. Fludrocortison) voor patiënten met orthostatische hypotensie of bijnierschorsinsufficiëntie is toegestaan
• Patiënten die bisfosfonaattherapie gebruiken voor symptomatische hypercalciëmie; gebruik van bisfosfonaattherapie om andere redenen (bijv. botmetastase of osteoporose) is toegestaan
• Gelijktijdige systemische behandeling met chronisch gebruik van antihistaminica of niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen en andere bloedplaatjesremmende middelen en patiënten die orale anticoagulantia gebruiken (bijv. warfarine); uitzondering: patiënten die therapeutische antistollingstherapie krijgen, zoals heparine met een laag molecuulgewicht of warfarine met een stabiel dosisniveau, mogen op studie
• Patiënten met een bekende maligniteit van het primaire centrale zenuwstelsel (CZS) of symptomatische CZS-metastasen zijn uitgesloten
• Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of andere recombinante humane antilichamen
• Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als andere middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt
• Proefpersonen die eerder zijn behandeld met hypomethylerende middelen (5-azacytidine, decitabine, SGI-110)
• Geestelijke beperking die het vermogen om geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan de vereisten van het onderzoek in gevaar kan brengen
• Gebrek aan vermogen van een patiënt voor immunologische en klinische follow-upbeoordeling
• Bewijs van actueel drugs- of alcoholmisbruik of psychiatrische stoornissen, die naar de mening van de onderzoeker de voltooiing van protocoltherapie of follow-up zullen verhinderen
• Vanwege onbekende effecten op de zich ontwikkelende foetus of pasgeborene, zijn zwangere of zogende vrouwelijke patiënten uitgesloten van deze studie
• Niet bereid of niet in staat om protocolvereisten te volgen
• Elke aandoening waarbij de deelnemer naar de mening van de onderzoeker een ongeschikte kandidaat is om het onderzoeksgeneesmiddel te ontvangen. (d.w.z. elke significante medische ziekte of abnormale laboratoriumbevinding die het risico van de patiënt zou verhogen door deel te nemen aan dit onderzoek)

• Bekende klinisch significante leverziekte, waaronder actieve virale, alcoholische of andere hepatitis; cirrose; vette lever; en erfelijke leverziekte

  • Patiënten met een vroegere of verdwenen hepatitis B-infectie (gedefinieerd als een negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest [HBsAg] en een positieve anti-HBc [antilichaam tegen hepatitis B-kernantigeen] antilichaamtest) komen in aanmerking
  • Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA)

• Voorgeschiedenis van of risico op auto-immuunziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Bell-verlamming, Guillain-Barre-syndroom, multiple sclerose, auto-immuunziekte schildklierziekte, vasculitis of glomerulonefritis

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuun hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, kunnen in aanmerking komen
  • Patiënten met gereguleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulineregime kunnen in aanmerking komen

  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zouden worden uitgesloten) zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat ze aan de volgende voorwaarden voldoen:

    • Patiënten met psoriasis moeten bij aanvang een oogheelkundig onderzoek ondergaan om oculaire manifestaties uit te sluiten
    • Uitslag moet minder dan 10% van het lichaamsoppervlak (BSA) bedekken
    • De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale steroïden met een lage potentie (bijv. Hydrocortison 2,5%, hydrocortisonbutyraat 0,1%, fluocinolon 0,01%, desonide 0,05%, alclometasondipropionaat 0,05%)
    • Geen acute exacerbaties van onderliggende aandoening in de afgelopen 12 maanden (geen behoefte aan psoraleen plus ultraviolet A-straling [PUVA], methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers; hoge potentie of orale steroïden)
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, pneumonitis (inclusief door geneesmiddelen veroorzaakte), organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie, enz.) geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan
• Patiënten met actieve tuberculose (tbc) zijn uitgesloten
• Ernstige infecties binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking
• Tekenen of symptomen van infectie binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
• Ontvangen orale of intraveneuze (IV) antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1; patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld ter preventie van een urineweginfectie of chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking
• Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek

• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór cyclus 1, dag 1 of anticipatie dat een dergelijk levend, verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de studie en tot 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab

  • Influenzavaccinatie mag alleen tijdens het griepseizoen worden gegeven (ongeveer oktober tot maart); patiënten mogen geen levend, verzwakt griepvaccin krijgen binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of op enig moment tijdens het onderzoek en tot 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken

• Patiënten die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) zijn NIET uitgesloten van deze studie, maar HIV-positieve patiënten moeten:

  • Een stabiel regime van zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART)
  • Geen behoefte aan gelijktijdige antibiotica of antischimmelmiddelen voor de preventie van opportunistische infecties
  • Een CD4-telling van meer dan 250 cellen/mcl en een niet-detecteerbare hiv-virale belasting bij standaard PCR-gebaseerde tests
• Patiënten die behandeld moeten worden met een RANKL-remmer (bijv. denosumab) die niet kunnen stoppen vóór de behandeling met atezolizumab