Atezolizumab, Guadecytabina i Szczepionka CDX-1401 w leczeniu pacjentów z nawracającym rakiem jajnika, jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej

Kryteria przyjęcia:

• Kobiety z nabłonkowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej z chorobą oporną na platynę (zdefiniowaną jako nawrót w ciągu 6 miesięcy od ostatniego schematu leczenia zawierającego platynę, ponieważ chcielibyśmy uwzględnić zarówno pierwotną, jak i wtórną oporność); pacjenci mogą mieć więcej niż 2 wcześniejsze schematy leczenia cytotoksycznego; wszyscy pacjenci powinni otrzymać standardowe środki pielęgnacyjne, które przynoszą korzyść kliniczną
• Obecność choroby możliwej do biopsji i możliwość poddania się biopsji przed leczeniem iw trakcie leczenia
• Tkanka dostępna z pierwotnej i/lub nawrotowej choroby do oceny ekspresji NY-ESO-1 lub PDL1 w guzie za pomocą immunohistochemii (IHC) i/lub reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkryptazą (RT-PCR) oraz do pomiaru metylacji DNA
• Brak wymogu ekspresji NY-ESO-1 w guzie
• Oczekiwana długość życia > 6 miesięcy według oceny lekarza prowadzącego badanie
• Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z SGI-110 i CDX-1401 u pacjentów w wieku < 18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale mogą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Zostałeś poinformowany o innych możliwościach leczenia
• Mieć mierzalną chorobę poza miejscem biopsji zgodnie z kryteriami (ir)RECIST związanymi z odpornością; (Uzasadnienie: Biopsja może również wywołać reakcję zapalną i zafałszować wyniki pomiarów)
• Pacjenci mogli otrzymać wcześniej szczepionkę NY ESO 1; pacjenci, którzy otrzymywali bewacyzumab lub inne eksperymentalne terapie, kwalifikują się do włączenia, pod warunkiem, że przerwali terapię (co najmniej 4 tygodnie) przed randomizacją i wyzdrowieli z toksyczności do stopnia poniżej 2.
• Leukocyty >= 2500/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Hemoglobina >= 10 g/dl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce (jednakże pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy =< 3 x GGN mogą zostać włączeni)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 1,5 x GGN (AspAT i (lub) AlAT = < 3 x GGN u pacjentów z niewydolnością wątroby uwikłanie)
• Fosfataza alkaliczna =< 2 x GGN (=< 5 x GGN u pacjentów z udokumentowanym zajęciem wątroby lub przerzutami do kości)
• Klirens kreatyniny >= 30 ml/min/1,73 m^2 przez Cockcroft-Gault
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN
• Podawanie leków stosowanych w tym badaniu może mieć niekorzystny wpływ na ciążę i stwarza ryzyko dla płodu ludzkiego, w tym śmierć zarodka; kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencji) przed rozpoczęciem badania, przez cały czas trwania badania i przez 5 miesięcy (150 dni) po przyjęciu ostatniej dawki badanego czynnika ; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego
• Uczestnik lub przedstawiciel prawny musi zrozumieć badawczy charakter tego badania i podpisać zatwierdzony formularz pisemnej świadomej zgody przez Niezależną Komisję Etyczną/Instytucjonalną Komisję Rewizyjną przed otrzymaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego lub po wcześniejszym przeszczepieniu narządu miąższowego
• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię, w tym leczenie medycyny komplementarnej i alternatywnej (CAM) w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych (innych niż łysienie) spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej

• Wcześniejsze leczenie przeciwciałem terapeutycznym anty-PD-1 lub anty-PD-L1 lub środkami ukierunkowanymi na szlak

  • Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie anty-CTLA-4, mogą zostać włączeni, pod warunkiem spełnienia następujących wymagań:

    • Minimum 12 tygodni od pierwszej dawki anty-CTLA-4 i > 6 tygodni od ostatniej dawki
    • Brak historii poważnych działań niepożądanych związanych z układem odpornościowym anty-CTLA-4 (stopień 3 i 4 wg NCI CTCAE)
• Leczenie jakimkolwiek innym lekiem badanym w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem [IFN]-alfa lub interleukiną [IL]-2) w ciągu 6 tygodni przed cyklem 1, dzień 1

• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu [anty-TNF]) w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1

  • Pacjenci, którzy otrzymali doraźne, niskie dawki ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności) mogą zostać włączeni do badania.
  • Dozwolone jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym lub niedoczynnością kory nadnerczy
• Pacjenci przyjmujący terapię bisfosfonianami z powodu objawowej hiperkalcemii; dozwolone jest stosowanie terapii bisfosfonianami z innych przyczyn (np. przerzuty do kości lub osteoporoza).
• Jednoczesne leczenie ogólnoustrojowe z przewlekłym stosowaniem leków przeciwhistaminowych lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych i innych leków hamujących płytki krwi oraz pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwzakrzepowe (np. warfaryna); wyjątek: pacjenci w trakcie terapeutycznej terapii przeciwzakrzepowej, takiej jak heparyna drobnocząsteczkowa lub warfaryna w stabilnej dawce, mogą uczestniczyć w badaniu
• Pacjenci z rozpoznanym pierwotnym nowotworem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub objawowymi przerzutami do OUN są wykluczeni
• Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub inne rekombinowane ludzkie przeciwciała
• Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
• Historia reakcji alergicznych przypisywana związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do innych środków stosowanych w tym badaniu
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię lekami hipometylującymi (5-azacytydyna, decytabina, SGI-110)
• Upośledzenie umysłowe, które może upośledzać zdolność do wyrażenia świadomej zgody i spełnienia wymagań badania
• Brak zdolności pacjenta do dalszej oceny immunologicznej i klinicznej
• Dowody aktualnego nadużywania narkotyków lub alkoholu lub zaburzeń psychicznych, które zdaniem badacza uniemożliwią ukończenie terapii zgodnej z protokołem lub kontynuację
• Ze względu na nieznany wpływ na rozwijający się płód lub noworodka, ciężarne lub karmiące kobiety są wyłączone z tego badania
• Niechęć lub niezdolność do przestrzegania wymagań protokołu
• Każdy stan, który w opinii badacza czyni uczestnika nieodpowiednim kandydatem do otrzymania badanego leku. (tj. każda istotna choroba medyczna lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, które mogłyby zwiększyć ryzyko pacjenta poprzez udział w tym badaniu)

• Znana klinicznie istotna choroba wątroby, w tym aktywne wirusowe, alkoholowe lub inne zapalenie wątroby; marskość; tłusta wątroba; i dziedziczna choroba wątroby

  • Pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał anty-HBc [przeciwciało przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B]) kwalifikują się
  • Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV

• Historia lub ryzyko choroby autoimmunologicznej, w tym między innymi tocznia rumieniowatego układowego, reumatoidalnego zapalenia stawów, choroby zapalnej jelit, zakrzepicy naczyń związanej z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatości Wegenera, zespołu Sjogrena, porażenia Bella, zespołu Guillain-Barre, stwardnienia rozsianego, chorób autoimmunologicznych choroba tarczycy, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych

  • Pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy w wywiadzie, otrzymujący stabilną dawkę hormonu tarczycy mogą się kwalifikować
  • Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, otrzymujący stabilną insulinę, mogą się kwalifikować

  • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym bielactwa nabytego wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów byliby wykluczeni), jeśli spełniają następujące warunki:

    • Pacjenci z łuszczycą muszą mieć podstawowe badanie okulistyczne, aby wykluczyć objawy oczne
    • Wysypka musi pokrywać mniej niż 10% powierzchni ciała (BSA)
    • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku leczenia i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania (np. hydrokortyzon 2,5%, maślan hydrokortyzonu 0,1%, fluocinolon 0,01%, dezonid 0,05%, dipropionian alklometazonu 0,05%)
    • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy (niewymagające psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A [PUVA], metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny; silnych lub doustnych steroidów)
• Historia idiopatycznego włóknienia płuc, zapalenia płuc (w tym wywołanego lekami), organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowe zapalenie oskrzelików, kryptogennie organizującego się zapalenia płuc itp.) lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej; dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Pacjenci z czynną gruźlicą (TB) są wykluczeni
• Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
• Oznaki lub objawy infekcji w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1
• Otrzymał doustne lub dożylne (IV) antybiotyki w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1; kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc)
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania

• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana w trakcie badania i do 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu

  • Szczepienie przeciw grypie powinno odbywać się wyłącznie w sezonie grypowym (w przybliżeniu od października do marca); pacjentom nie wolno podawać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dnia 1 lub w jakimkolwiek momencie badania oraz do 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania

• Pacjenci z pozytywnym wynikiem badania na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) NIE są wykluczeni z tego badania, ale pacjenci z HIV muszą mieć:

  • Stabilny schemat wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej (HAART)
  • Brak wymogu jednoczesnego stosowania antybiotyków lub leków przeciwgrzybiczych w celu zapobiegania zakażeniom oportunistycznym
  • Liczba CD4 powyżej 250 komórek/ml i niewykrywalne miano wirusa HIV w standardowych testach opartych na PCR
• Pacjenci wymagający leczenia inhibitorem RANKL (np. denosumab), którzy nie mogą go odstawić przed rozpoczęciem leczenia atezolizumabem