Atezolizumabe, Guadecitabina e Vacina CDX-1401 no Tratamento de Pacientes com Câncer Recidivante de Ovário, Trompas de Falópio ou Peritoneal Primário

Critério de inclusão:

• Mulheres com ovário epitelial, trompa de falópio ou carcinoma peritoneal primário com doença resistente à platina (definida como recidiva dentro de 6 meses do último regime contendo platina porque gostaríamos de incluir resistência primária e secundária); os pacientes podem ter tido mais de 2 regimes de tratamento citotóxico anteriores; todos os pacientes devem ter recebido agentes padrão de tratamento, que conferem benefício clínico
• Presença de doença passível de biópsia e paciente capaz de se submeter a biópsia pré-tratamento e durante o tratamento
• Tecido disponível de doença primária e/ou recorrente para avaliar a expressão tumoral de NY-ESO-1 ou PDL1 por imuno-histoquímica (IHC) e/ou reação em cadeia da polimerase com transcriptase reversa (RT-PCR) e para medição da metilação do DNA
• Não há necessidade de expressão tumoral de NY-ESO-1
• Expectativa de vida > 6 meses conforme avaliado pelo médico do estudo
• Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de atezolizumabe em combinação com SGI-110 e CDX-1401 em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo, mas podem ser elegíveis para futuros ensaios pediátricos
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Foram informados sobre outras opções de tratamento
• Ter doença mensurável fora do local da biópsia presente de acordo com os critérios (ir)RECIST relacionados ao sistema imunológico; (Justificativa: a biópsia também pode induzir uma resposta inflamatória e influenciar as medições do resultado)
• Os pacientes podem ter recebido terapia anterior com vacina NY ESO 1; pacientes que receberam bevacizumabe ou outras terapias experimentais são elegíveis para inscrição, desde que tenham interrompido a terapia (pelo menos 4 semanas) antes da randomização e recuperado de toxicidades para menos de grau 2
• Leucócitos >= 2.500/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 10 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (no entanto, pacientes com doença de Gilbert conhecida que têm nível de bilirrubina sérica = < 3 x LSN podem ser inscritos)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 1,5 x LSN (AST e/ou ALT = < 3 x LSN para pacientes com fígado envolvimento)
• Fosfatase alcalina =< 2 x LSN (=< 5 x LSN para pacientes com envolvimento hepático documentado ou metástases ósseas)
• Depuração de creatinina >= 30 mL/min/1,73 m^2 por Cockcroft-Gault
• Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN
• A administração das drogas utilizadas neste estudo pode ter um efeito adverso na gravidez e representa um risco para o feto humano, incluindo letalidade do embrião; as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 5 meses (150 dias) após a última dose do agente do estudo ; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• O participante ou representante legal deve entender a natureza investigativa deste estudo e assinar um formulário de consentimento livre e esclarecido aprovado pelo Comitê de Ética Independente/Conselho de Revisão Institucional antes de receber qualquer procedimento relacionado ao estudo

Critério de exclusão:

• Pacientes com transplante alogênico de medula óssea ou transplante de órgão sólido prévio
• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia, incluindo tratamentos de medicina complementar e alternativa (CAMs) dentro de 4 semanas antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos (exceto alopecia) devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes

• Tratamento prévio com anticorpo terapêutico anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou agentes direcionados à via

  • Os pacientes que receberam tratamento anterior com anti-CTLA-4 podem ser inscritos, desde que os seguintes requisitos sejam atendidos:

    • Mínimo de 12 semanas desde a primeira dose de anti-CTLA-4 e > 6 semanas desde a última dose
    • Sem história de efeitos adversos graves relacionados ao sistema imunológico do anti-CTLA-4 (NCI CTCAE grau 3 e 4)
• Tratamento com qualquer outro agente experimental dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon [IFN]-alfa ou interleucina [IL]-2) dentro de 6 semanas antes do ciclo 1, dia 1

• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [anti-TNF]) dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1

  • Pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos de baixa dosagem (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) podem ser inscritos
  • O uso de corticosteroides inalatórios e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática ou insuficiência adrenocortical é permitido
• Pacientes em tratamento com bisfosfonatos para hipercalcemia sintomática; o uso de terapia com bisfosfonatos por outras razões (por exemplo, metástase óssea ou osteoporose) é permitido
• Tratamento sistêmico concomitante com uso crônico de anti-histamínicos ou anti-inflamatórios não esteróides e outros agentes inibidores de plaquetas e pacientes em uso de anticoagulante oral (p. varfarina); exceção: pacientes em terapia de anticoagulação terapêutica, como heparina de baixo peso molecular ou varfarina em um nível de dose estável, são permitidos no estudo
• Pacientes com malignidade primária conhecida do sistema nervoso central (SNC) ou metástases sintomáticas do SNC são excluídos
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou outros anticorpos humanos recombinantes
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a outros agentes utilizados neste estudo
• Indivíduos que receberam terapia anterior com agentes hipometilantes (5-azacitidina, decitabina, SGI-110)
• Deficiência mental que pode comprometer a capacidade de dar consentimento informado e cumprir os requisitos do estudo
• Falta de habilidade de um paciente para avaliação imunológica e de acompanhamento clínico
• Evidência de abuso atual de drogas ou álcool ou comprometimento psiquiátrico, o que, na opinião do investigador, impedirá a conclusão do protocolo de terapia ou acompanhamento
• Devido a efeitos desconhecidos no feto em desenvolvimento ou recém-nascido, mulheres grávidas ou lactantes foram excluídas deste estudo
• Não quer ou não consegue seguir os requisitos do protocolo
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, considere o participante um candidato inadequado para receber o medicamento do estudo. (ou seja, qualquer doença médica significativa ou achado laboratorial anormal que aumentaria o risco do paciente ao participar deste estudo)

• Doença hepática clinicamente significativa conhecida, incluindo hepatite viral, alcoólica ou outra hepatite ativa; cirrose; fígado gordo; e doença hepática hereditária

  • Pacientes com infecção por hepatite B passada ou resolvida (definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B negativo [HBsAg] e um teste de anticorpo anti-HBc [anticorpo para o antígeno central da hepatite B] positivo) são elegíveis
  • Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o ácido ribonucléico (RNA) do HCV

• Histórico ou risco de doença autoimune, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolipídica, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, paralisia de Bell, síndrome de Guillain-Barre, esclerose múltipla, autoimune doença da tireoide, vasculite ou glomerulonefrite

  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em um regime estável de insulina podem ser elegíveis

  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico de vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são permitidos desde que atendam às seguintes condições:

    • Pacientes com psoríase devem ter um exame oftalmológico inicial para descartar manifestações oculares
    • A erupção deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA)
    • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas esteróides tópicos de baixa potência (por exemplo, hidrocortisona 2,5%, butirato de hidrocortisona 0,1%, fluocinolona 0,01%, desonida 0,05%, dipropionato de alclometasona 0,05%)
    • Sem exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 12 meses (sem necessidade de psoraleno mais radiação ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina; alta potência ou esteroides orais)
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas), pneumonia em organização (ou seja, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica, etc.) história de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida
• Pacientes com tuberculose ativa (TB) são excluídos
• Infecções graves dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
• Sinais ou sintomas de infecção dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1
• Recebeu antibióticos orais ou intravenosos (IV) dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1; pacientes recebendo antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis
• Grande procedimento cirúrgico dentro de 28 dias antes do ciclo 1, dia 1 ou antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o estudo

• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1 ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo e até 5 meses após a última dose de atezolizumabe

  • A vacinação contra a gripe deve ser administrada apenas durante a estação da gripe (aproximadamente de outubro a março); os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1 ou a qualquer momento durante o estudo e até 5 meses após a última dose de atezolizumabe
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo

• Os pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) NÃO são excluídos deste estudo, mas os pacientes HIV positivos devem ter:

  • Um regime estável de terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART)
  • Não há necessidade de antibióticos ou agentes antifúngicos concomitantes para a prevenção de infecções oportunistas
  • Uma contagem de CD4 acima de 250 células/mcL e uma carga viral de HIV indetectável em testes padrão baseados em PCR
• Pacientes que necessitam de tratamento com um inibidor de RANKL (por exemplo, denosumabe) que não pode descontinuar antes do tratamento com atezolizumabe