Atezolizumab, Guadecitabine og CDX-1401-vaksine ved behandling av pasienter med tilbakevendende kreft i eggstokkene, egglederne eller primær bukhinnekreft

Inklusjonskriterier:

• Kvinner med epitelialt ovarie-, eggleder- eller primært peritonealt karsinom med platinaresistent sykdom (definert som å ha fått tilbakefall innen 6 måneder etter siste platinaholdig regime fordi vi ønsker å inkludere både primær og sekundær resistens); pasienter kan ha hatt mer enn 2 tidligere cytotoksiske behandlingsregimer; alle pasienter bør ha mottatt standardbehandlingsmidler, som gir klinisk fordel
• Tilstedeværelse av biopsierbar sykdom og pasient i stand til å gjennomgå biopsi før og under behandling
• Vev tilgjengelig fra primær og/eller tilbakevendende sykdom for å evaluere tumorekspresjon av NY-ESO-1 eller PDL1 ved immunhistokjemi (IHC) og/eller revers transkriptase-polymerasekjedereaksjon (RT-PCR), og for måling av DNA-metylering
• Ingen krav til tumoruttrykk av NY-ESO-1
• Forventet levealder > 6 måneder som vurdert av studielege
• Fordi det foreløpig ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av atezolizumab i kombinasjon med SGI-110 og CDX-1401 hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men kan være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2
• Har blitt informert om andre behandlingsmuligheter
• Har målbar sykdom utenfor biopsistedet tilstede i henhold til immunrelaterte (ir)RECIST-kriterier; (Begrunnelse: Biopsi kan også indusere en inflammatorisk respons og skjev utfallsmålinger)
• Pasienter kan ha mottatt tidligere NY ESO 1-vaksinebehandling; Pasienter som mottok bevacizumab eller andre eksperimentelle terapier er kvalifisert for registrering forutsatt at de har avbrutt behandlingen (minst 4 uker) før randomisering og kommet seg etter toksisitet til mindre enn grad 2
• Leukocytter >= 2500/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 10 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (men pasienter med kjent Gilbert-sykdom som har serumbilirubinnivå =< 3 x ULN kan inkluderes)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 1,5 x ULN (AST og/eller ALT =< 3 x ULN for pasienter med lever involvering)
• Alkalisk fosfatase =< 2 x ULN (=< 5 x ULN for pasienter med dokumentert leverpåvirkning eller benmetastaser)
• Kreatininclearance >= 30 ml/min/1,73 m^2 av Cockcroft-Gault
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN
• Administrering av legemidlene som brukes i denne studien kan ha en negativ effekt på graviditet og utgjøre en risiko for det menneskelige fosteret, inkludert embryodødelighet; kvinner i fertil alder må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell prevensjon eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i 5 måneder (150 dager) etter siste dose med studiemiddel ; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Deltaker eller juridisk representant må forstå den undersøkende karakteren til denne studien og signere en uavhengig etisk komité/institusjonell vurderingskomité godkjent skriftlig informert samtykkeskjema før de mottar en studierelatert prosedyre

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med tidligere allogen benmargstransplantasjon eller tidligere solid organtransplantasjon
• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling inkludert komplementær og alternativ medisinbehandling (CAM) innen 4 uker før de gikk inn i studien, eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger (annet enn alopecia) på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere

• Tidligere behandling med anti-PD-1, eller anti-PD-L1 terapeutisk antistoff eller banemålrettede midler

  • Pasienter som har mottatt tidligere behandling med anti-CTLA-4 kan bli registrert, forutsatt at følgende krav er oppfylt:

    • Minimum 12 uker fra første dose av anti-CTLA-4 og > 6 uker fra siste dose
    • Ingen historie med alvorlige immunrelaterte bivirkninger fra anti-CTLA-4 (NCI CTCAE grad 3 og 4)
• Behandling med et hvilket som helst annet undersøkelsesmiddel innen 4 uker før syklus 1, dag 1
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon [IFN]-alfa eller interleukin [IL]-2) innen 6 uker før syklus 1, dag 1

• Behandling med systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert, men ikke begrenset til, prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) innen 2 uker før syklus 1, dag 1

  • Pasienter som har fått akutte, lave doser, systemiske immunsuppressive medisiner (f.eks. en engangsdose deksametason mot kvalme) kan bli registrert
  • Bruk av inhalerte kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison) for pasienter med ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er tillatt
• Pasienter som tar bisfosfonatbehandling for symptomatisk hyperkalsemi; bruk av bisfosfonatbehandling av andre årsaker (f.eks. benmetastaser eller osteoporose) er tillatt
• Samtidig systemisk behandling med kronisk bruk av antihistamin eller ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler og andre blodplatehemmende midler og pasienter på oral antikoagulant (f. warfarin); unntak: pasienter på terapeutisk antikoagulasjonsbehandling som lavmolekylært heparin eller warfarin på et stabilt dosenivå tillates i studien
• Pasienter med kjent malignitet i det primære sentralnervesystemet (CNS) eller symptomatiske CNS-metastaser er ekskludert
• Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane antistoffer
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
• Historie om allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som andre midler brukt i denne studien
• Personer som tidligere har fått behandling med hypometylerende midler (5-azacytidin, decitabin, SGI-110)
• Psykisk svekkelse som kan kompromittere evnen til å gi informert samtykke og overholde kravene til studien
• Manglende evne hos en pasient til immunologisk og klinisk oppfølgingsvurdering
• Bevis på nåværende rus- eller alkoholmisbruk eller psykiatrisk funksjonsnedsettelse, som etter etterforskerens mening vil forhindre fullføring av protokollbehandling eller oppfølging
• På grunn av ukjente effekter på det utviklende fosteret eller nyfødte, er gravide eller ammende kvinnelige pasienter ekskludert fra denne studien
• Uvillig eller ute av stand til å følge protokollkrav
• Enhver tilstand som etter etterforskerens mening anser deltakeren som en uegnet kandidat til å motta studiemedisin. (dvs. enhver betydelig medisinsk sykdom eller unormale laboratoriefunn som vil øke pasientens risiko ved å delta i denne studien)

• Kjent klinisk signifikant leversykdom, inkludert aktiv viral, alkoholisk eller annen hepatitt; skrumplever; fettlever; og arvelig leversykdom

  • Pasienter med tidligere eller løst hepatitt B-infeksjon (definert som å ha en negativ hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc [antistoff mot hepatitt B kjerneantigen] antistofftest) er kvalifisert
  • Pasienter som er positive for antistoff mot hepatitt C-virus (HCV) er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA)

• Anamnese eller risiko for autoimmun sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjogrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barre syndrom, autoimmun syndrom skjoldbruskkjertelsykdom, vaskulitt eller glomerulonefritt

  • Pasienter med en historie med autoimmun hypotyreose på en stabil dose av skjoldbruskkjertelerstatningshormon kan være kvalifisert
  • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være kvalifisert

  • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus av vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. vil pasienter med psoriasisartritt bli ekskludert) er tillatt forutsatt at de oppfyller følgende betingelser:

    • Pasienter med psoriasis må ha en oftalmologisk grunnundersøkelse for å utelukke okulære manifestasjoner
    • Utslett må dekke mindre enn 10 % av kroppsoverflaten (BSA)
    • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun topikale steroider med lav styrke (f.eks. hydrokortison 2,5 %, hydrokortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alklometasondipropionat 0,05 %)
    • Ingen akutte forverringer av underliggende tilstand i løpet av de siste 12 månedene (krever ikke psoralen pluss ultrafiolett A-stråling [PUVA], metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere; høy potens eller orale steroider)
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, pneumonitt (inkludert medikamentindusert), organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse, etc.), eller bevis på aktiv pneumonitt ved screening av brysttomografi (CT)-skanning; historie med strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt
• Pasienter med aktiv tuberkulose (TB) er ekskludert
• Alvorlige infeksjoner innen 4 uker før syklus 1, dag 1, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse
• Tegn eller symptomer på infeksjon innen 2 uker før syklus 1, dag 1
• Fikk oral eller intravenøs (IV) antibiotika innen 2 uker før syklus 1, dag 1; Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forebygge urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdom) er kvalifisert
• Større kirurgisk inngrep innen 28 dager før syklus 1, dag 1 eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre i løpet av studien

• Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før syklus 1, dag 1 eller forventning om at en slik levende, svekket vaksine vil være nødvendig under studien og inntil 5 måneder etter siste dose atezolizumab

  • Influensavaksinasjon bør kun gis i influensasesongen (omtrent oktober til mars); Pasienter må ikke motta levende, svekket influensavaksine innen 4 uker før syklus 1, dag 1 eller på noe tidspunkt under studien og før 5 måneder etter siste dose atezolizumab
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav

• Pasienter som er positive for humant immunsviktvirus (HIV) er IKKE ekskludert fra denne studien, men HIV-positive pasienter må ha:

  • Et stabilt regime med høyaktiv antiretroviral terapi (HAART)
  • Ingen krav til samtidige antibiotika eller soppdrepende midler for forebygging av opportunistiske infeksjoner
  • Et CD4-tall over 250 celler/mcL og en uoppdagbar HIV-virusbelastning på standard PCR-baserte tester
• Pasienter som trenger behandling med en RANKL-hemmer (f. denosumab) som ikke kan avslutte behandlingen før behandling med atezolizumab