Atezolizumab, Guadecitabin und CDX-1401-Impfstoff bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem Eierstock-, Eileiter- oder primärem Bauchfellkrebs

Einschlusskriterien:

• Frauen mit epithelialem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom mit platinresistenter Erkrankung (definiert als Rezidiv innerhalb von 6 Monaten nach der letzten platinhaltigen Behandlung, da wir sowohl primäre als auch sekundäre Resistenz einbeziehen möchten); Patienten dürfen mehr als 2 vorherige zytotoxische Behandlungsschemata erhalten haben; Alle Patienten sollten Standardbehandlungsmittel erhalten haben, die einen klinischen Nutzen bringen
• Vorhandensein einer biopsierbaren Krankheit und Patient, der sich einer Biopsie vor und während der Behandlung unterziehen kann
• Verfügbares Gewebe von primärer und/oder rezidivierender Erkrankung zur Bewertung der Tumorexpression von NY-ESO-1 oder PDL1 durch Immunhistochemie (IHC) und/oder reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) und zur Messung der DNA-Methylierung
• Keine Anforderung für die Tumorexpression von NY-ESO-1
• Lebenserwartung > 6 Monate, wie vom Studienarzt beurteilt
• Da derzeit keine Dosierungs- oder unerwünschten Ereignisdaten zur Anwendung von Atezolizumab in Kombination mit SGI-110 und CDX-1401 bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, können aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage kommen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Wurden über andere Behandlungsmöglichkeiten informiert
• Eine messbare Krankheit außerhalb der Biopsiestelle gemäß immunbezogenen (ir)RECIST-Kriterien vorhanden sein; (Begründung: Eine Biopsie kann auch eine Entzündungsreaktion hervorrufen und Ergebnismessungen verzerren)
• Die Patienten haben möglicherweise eine frühere NY ESO 1-Impfstofftherapie erhalten; Patienten, die Bevacizumab oder andere experimentelle Therapien erhalten haben, können aufgenommen werden, vorausgesetzt, sie haben die Therapie (mindestens 4 Wochen) vor der Randomisierung abgebrochen und sich von Toxizitäten auf weniger als Grad 2 erholt
• Leukozyten >= 2.500/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Hämoglobin >= 10 g/dl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel = < 3 x ULN haben, können jedoch aufgenommen werden)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 1,5 x ULN (AST und/oder ALT = < 3 x ULN für Patienten mit Leber Beteiligung)
• Alkalische Phosphatase = < 2 x ULN (= < 5 x ULN für Patienten mit dokumentierter Leberbeteiligung oder Knochenmetastasen)
• Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min/1,73 m^2 von Cockcroft-Gault
• International normalisierte Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN
• Die Verabreichung der in dieser Studie verwendeten Arzneimittel kann sich nachteilig auf die Schwangerschaft auswirken und stellt ein Risiko für den menschlichen Fötus dar, einschließlich Embryoletalität; Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 5 Monate (150 Tage) nach der letzten Dosis des Studienwirkstoffs eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden ; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Der Teilnehmer oder gesetzliche Vertreter muss den Untersuchungscharakter dieser Studie verstehen und eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen, die von einer unabhängigen Ethikkommission/einem Institutional Review Board genehmigt wurde, bevor er ein studienbezogenes Verfahren erhält

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit vorheriger allogener Knochenmarktransplantation oder vorheriger solider Organtransplantation
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie einschließlich komplementärer und alternativer medizinischer Behandlungen (CAMs) erhalten haben, oder Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen (außer Alopezie) erholt haben, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind

• Vorherige Behandlung mit therapeutischen Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern oder Pathway-Targeting-Mitteln

  • Patienten, die zuvor mit Anti-CTLA-4 behandelt wurden, können aufgenommen werden, sofern die folgenden Anforderungen erfüllt sind:

    • Mindestens 12 Wochen ab der ersten Dosis von Anti-CTLA-4 und > 6 Wochen ab der letzten Dosis
    • Keine Vorgeschichte schwerer immunvermittelter Nebenwirkungen von Anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Grad 3 und 4)
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon [IFN]-alpha oder Interleukin [IL]-2) innerhalb von 6 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1

• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1

  • Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können aufgenommen werden
  • Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt
• Patienten, die eine Bisphosphonattherapie gegen symptomatische Hyperkalzämie einnehmen; Die Anwendung einer Bisphosphonattherapie aus anderen Gründen (z. B. Knochenmetastasen oder Osteoporose) ist erlaubt
• Gleichzeitige systemische Behandlung mit chronischer Anwendung von Antihistaminika oder nichtsteroidalen Antirheumatika und anderen Blutplättchenhemmern und Patienten unter oraler Antikoagulation (z. Warfarin); Ausnahme: Patienten, die eine therapeutische Antikoagulationstherapie wie niedermolekulares Heparin oder Warfarin in stabiler Dosierung erhalten, dürfen in die Studie aufgenommen werden
• Patienten mit bekannter Malignität des primären Zentralnervensystems (ZNS) oder symptomatischen ZNS-Metastasen sind ausgeschlossen
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder andere rekombinante menschliche Antikörper
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie andere in dieser Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind
• Patienten, die eine vorherige Therapie mit hypomethylierenden Mitteln (5-Azacytidin, Decitabin, SGI-110) erhalten haben
• Geistige Beeinträchtigung, die die Fähigkeit beeinträchtigen kann, eine Einverständniserklärung abzugeben und die Anforderungen der Studie zu erfüllen
• Mangelnde Fähigkeit eines Patienten zur immunologischen und klinischen Nachsorgebeurteilung
• Hinweise auf aktuellen Drogen- oder Alkoholmissbrauch oder psychiatrische Beeinträchtigungen, die nach Ansicht des Prüfarztes den Abschluss der Protokolltherapie oder Nachsorge verhindern
• Aufgrund unbekannter Wirkungen auf den sich entwickelnden Fötus oder das Neugeborene sind schwangere oder stillende Patientinnen von dieser Studie ausgeschlossen
• Nicht willens oder nicht in der Lage, die Protokollanforderungen zu befolgen
• Jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes den Teilnehmer als ungeeigneten Kandidaten für die Verabreichung des Studienmedikaments erachtet. (d. h. jede signifikante medizinische Erkrankung oder ein abnormaler Laborbefund, der das Risiko des Patienten durch die Teilnahme an dieser Studie erhöhen würde)

• Bekannte klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler, alkoholischer oder anderer Hepatitis; Zirrhose; Fettleber; und erbliche Lebererkrankung

  • Patienten mit abgelaufener oder abgeklungener Hepatitis-B-Infektion (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test [HBsAg] und positiver Anti-HBc-Antikörpertest [Antikörper gegen Hepatitis-B-Kernantigen]) sind teilnahmeberechtigt
  • Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.

• Vorgeschichte oder Risiko einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Bell-Lähmung, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Autoimmunerkrankung Schilddrüsenerkrankung, Vaskulitis oder Glomerulonephritis

  • Patienten mit einer Autoimmunhypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, können geeignet sein
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter stabiler Insulinbehandlung können in Frage kommen

  • Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

    • Patienten mit Psoriasis müssen zu Beginn einer augenärztlichen Untersuchung unterzogen werden, um okuläre Manifestationen auszuschließen
    • Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) bedecken
    • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide (z. B. Hydrocortison 2,5 %, Hydrocortisonbutyrat 0,1 %, Fluocinolon 0,01 %, Desonid 0,05 %, Alclometasondipropionat 0,05 %).
    • Keine akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (keine Notwendigkeit von Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung [PUVA], Methotrexat, Retinoiden, biologischen Wirkstoffen, oralen Calcineurin-Inhibitoren; hochwirksame oder orale Steroide)
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs; Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig
• Patienten mit aktiver Tuberkulose (TB) sind ausgeschlossen
• Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Anzeichen oder Symptome einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1
• Erhaltene orale oder intravenöse (IV) Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1; Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind geeignet
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie

• Verabreichung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Studie und bis zu 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis erforderlich sein wird

  • Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison (etwa Oktober bis März) verabreicht werden; Patienten dürfen innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie und bis 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff erhalten
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden

• Patienten, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind, sind NICHT von dieser Studie ausgeschlossen, aber HIV-positive Patienten müssen:

  • Ein stabiles Regime einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART)
  • Keine Notwendigkeit für gleichzeitige Antibiotika oder Antimykotika zur Vorbeugung opportunistischer Infektionen
  • Eine CD4-Zahl über 250 Zellen/μl und eine nicht nachweisbare HIV-Viruslast bei Standard-PCR-basierten Tests
• Patienten, die eine Behandlung mit einem RANKL-Inhibitor (z. Denosumab), die es vor der Behandlung mit Atezolizumab nicht absetzen können