Atezolizumab, guadecitabin és CDX-1401 vakcina visszatérő petefészek-, petevezeték- vagy elsődleges hashártyarákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Nők epithelialis petefészek-, petevezeték- vagy primer peritoneális karcinómában, platinarezisztens betegségben (amely az utolsó platinatartalmú kezelést követő 6 hónapon belül kiújult, mert az elsődleges és a másodlagos rezisztenciát is figyelembe kívánjuk venni); a betegek több mint 2 korábbi citotoxikus kezelést kaphatnak; minden betegnek standard ápolószert kell kapnia, amely klinikai előnyökkel jár
• Biopsziás betegség jelenléte, és a beteg képes előkezelésre és kezelés közbeni biopsziára
• Elsődleges és/vagy visszatérő betegségből származó szövet a NY-ESO-1 vagy PDL1 tumorexpressziójának immunhisztokémiai (IHC) és/vagy reverz transzkriptáz-polimeráz láncreakcióval (RT-PCR) történő értékelésére, valamint a DNS-metiláció mérésére.
• Nincs követelmény az NY-ESO-1 tumor expressziójára
• A várható élettartam > 6 hónap, a vizsgáló orvos értékelése szerint
• Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az atezolizumab SGI-110 és CDX-1401 kombinációs alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél adagolással vagy nemkívánatos eseményekkel kapcsolatban, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból, de alkalmasak lehetnek későbbi gyermekgyógyászati ​​vizsgálatokra.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota =< 2
• Tájékoztatták az egyéb kezelési lehetőségekről
• A biopszia helyén kívül mérhető betegség van jelen az immunrendszerrel kapcsolatos (ir)RECIST kritériumok szerint; (Indoklás: A biopszia gyulladásos választ is kiválthat, és torzíthatja a mérési eredményeket)
• A betegek korábban NY ESO 1 vakcina terápiát kaphattak; A bevacizumabot vagy más kísérleti terápiát kapó betegek felvételre jogosultak, feltéve, hogy abbahagyták a kezelést (legalább 4 héttel) a randomizálás előtt, és a toxicitásból 2-es fokozat alá gyógyultak.
• Leukociták >= 2500/mcL
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 10 g/dl
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (azonban olyan ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek is bevonhatók, akiknek a szérum bilirubinszintje < 3-szorosa a normálérték felső határának)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT])/alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) = < 1,5 x ULN (AST és/vagy ALT = < 3 x ULN májbetegeknél részvétel)
• Alkáli foszfatáz = < 2 x ULN (=< 5 x ULN olyan betegeknél, akiknél dokumentált májérintettség vagy csontmetasztázisok vannak)
• Kreatinin-clearance >= 30 ml/perc/1,73 m^2, Cockcroft-Gault
• Nemzetközi normalizált arány (INR) és aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) =< 1,5 x ULN
• A vizsgálatban használt gyógyszerek beadása káros hatással lehet a terhességre, és kockázatot jelenthet az emberi magzatra, beleértve az embrióletalitást is; a fogamzóképes korú nőknek bele kell egyezniük a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) használatába a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a vizsgálati szer utolsó adagja után 5 hónapig (150 napig) ; ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát
• A résztvevőnek vagy törvényes képviselőjének meg kell értenie ennek a vizsgálatnak a vizsgálati jellegét, és alá kell írnia egy Független Etikai Bizottság/Intézményi Felülvizsgáló Testület jóváhagyott írásos beleegyező nyilatkozatát, mielőtt bármilyen vizsgálattal kapcsolatos eljárást megkapna.

Kizárási kritériumok:

• Korábban allogén csontvelő-transzplantáción vagy szilárd szervátültetésen átesett betegek
• Azok a betegek, akik kemoterápiában vagy sugárterápiában részesültek, beleértve a kiegészítő és alternatív gyógyászati ​​kezeléseket (CAM) a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül, vagy azok, akik nem gyógyultak fel a 4 hétnél korábban alkalmazott szerek miatti nemkívánatos eseményekből (az alopecia kivételével).

• Előzetes kezelés anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 terápiás antitesttel vagy útvonal-célzó szerekkel

  • Azok a betegek, akik korábban anti-CTLA-4 kezelésben részesültek, a következő feltételek teljesülése esetén vehetők fel:

    • Minimum 12 hét az első anti-CTLA-4 adag és több mint 6 hét az utolsó adag után
    • Nem szerepelt az anti-CTLA-4 (NCI CTCAE 3. és 4. fokozat) súlyos, immunrendszerrel összefüggő mellékhatása.
• Kezelés bármely más vizsgálati szerrel az 1. ciklus 1. napját megelőző 4 héten belül
• Szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferon [IFN]-alfát vagy az interleukin [IL]-2-t) végzett kezelés az 1. ciklust megelőző 6 héten belül, az 1. nap

• Kezelés szisztémás immunszuppresszív gyógyszerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan a prednizont, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és tumor nekrózis faktor [anti-TNF] szereket) az 1. ciklust megelőző 2 héten belül, az 1. napon

  • Azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú, szisztémás immunszuppresszív gyógyszert kaptak (pl. egyszeri adag dexametazont hányingerre), besorolhatók.
  • Az inhalációs kortikoszteroidok és mineralokortikoidok (pl. fludrokortizon) alkalmazása megengedett ortosztatikus hipotenzióban vagy mellékvesekéreg-elégtelenségben szenvedő betegeknél.
• Tüneti hiperkalcémia miatt biszfoszfonát-terápiában részesülő betegek; a biszfoszfonát terápia egyéb okok miatt (pl. csontáttét vagy csontritkulás) megengedett
• Egyidejű szisztémás kezelés antihisztamin vagy nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek és egyéb vérlemezke-gátló szerek krónikus alkalmazásával, valamint orális antikoagulánst (pl. warfarin); kivétel: terápiás véralvadásgátló kezelésben részesülő betegek, például alacsony molekulatömegű heparin vagy warfarin stabil dózisszinten, engedélyezettek a vizsgálatban
• Az ismert elsődleges központi idegrendszeri (CNS) rosszindulatú vagy tüneti központi idegrendszeri metasztázisban szenvedő betegek kizárásra kerülnek
• Kínai hörcsög petefészek sejttermékeivel vagy más rekombináns humán antitestekkel szembeni ismert túlérzékenység
• Súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben
• Az allergiás reakciók története, amelyek hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdoníthatók, mint más, ebben a vizsgálatban használt anyagoknak
• Olyan alanyok, akik korábban hipometilező szerekkel (5-azacitidin, decitabin, SGI-110) részesültek
• Mentális károsodás, amely veszélyeztetheti a tájékozott beleegyezés és a vizsgálat követelményeinek való megfelelés képességét
• A páciens nem képes immunológiai és klinikai nyomon követési értékelésre
• A jelenlegi kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélés vagy pszichiátriai károsodás bizonyítéka, amely a vizsgáló véleménye szerint megakadályozza a protokollterápia vagy a nyomon követés befejezését
• A fejlődő magzatra vagy újszülöttre gyakorolt ​​nem ismert hatások miatt a terhes vagy szoptató nőket kizárták ebből a vizsgálatból
• Nem hajlandó vagy nem tudja követni a protokollkövetelményeket
• Bármilyen állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint a résztvevőt alkalmatlan jelöltnek tartja a vizsgálati gyógyszer beadására. (azaz bármely jelentős egészségügyi betegség vagy kóros laboratóriumi lelet, amely növelné a beteg kockázatát a vizsgálatban való részvétellel)

• Klinikailag jelentős májbetegség, beleértve az aktív vírusos, alkoholos vagy egyéb hepatitist; cirrózis; Kövér máj; és öröklött májbetegség

  • Azok a betegek, akik korábban vagy megszűntek a hepatitis B fertőzésben (a definíció szerint negatív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] teszt és pozitív anti-HBc [antitest a hepatitis B core antigén] ellenanyag teszttel rendelkeznek) jogosultak.
  • A hepatitis C vírus (HCV) ellenanyagra pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció (PCR) negatív a HCV ribonukleinsavra (RNS)

• A kórelőzményben szereplő autoimmun betegség vagy annak kockázata, beleértve, de nem kizárólagosan, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid-szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózis, Wegener granulomatosis, Sjogren-szindróma, Bell-bénulás, Guillain-Barre-szindróma, sclerosis multiplex, autoimmun pajzsmirigy betegség, vasculitis vagy glomerulonephritis

  • Azok a betegek, akiknek az anamnézisében autoimmun hypothyreosis szerepel, stabil dózisú pajzsmirigypótló hormon mellett jogosultak lehetnek
  • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek, akik stabil inzulinkezelést kapnak, alkalmasak lehetnek

  • Ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex krónikus vitiligoban szenvedő betegek csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal (pl. arthritis psoriaticában szenvedő betegek kizárva) engedélyezettek, feltéve, hogy megfelelnek a következő feltételeknek:

    • A pikkelysömörben szenvedő betegeknek szemészeti vizsgálaton kell részt venniük, hogy kizárják a szem megnyilvánulásait
    • A bőrkiütésnek a testfelület (BSA) kevesebb mint 10%-át kell fednie
    • A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi szteroidokra van szükség (pl. hidrokortizon 2,5%, hidrokortizon-butirát 0,1%, fluocinolon 0,01%, dezonid 0,05%, alklometazon-dipropionát 0,05%)
    • Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapállapot akut súlyosbodása (nem szükséges psoralen plusz ultraibolya A sugárzás [PUVA], metotrexát, retinoidok, biológiai szerek, orális kalcineurin inhibitorok; nagy hatékonyságú vagy orális szteroidok)
• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (beleértve a gyógyszer okozta), szerveződő tüdőgyulladás (azaz bronchiolitis obliterans, kriptogén szerveződő tüdőgyulladás stb.), vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során; a sugárzási területen előforduló tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisében megengedett
• Az aktív tuberkulózisban (TB) szenvedő betegek nem tartoznak ide
• Súlyos fertőzések az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, az 1. napon, beleértve, de nem kizárólagosan a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést
• A fertőzés jelei vagy tünetei az 1. ciklust megelőző 2 héten belül, az 1. napon
• Orális vagy intravénás (IV) antibiotikumot kapott az 1. ciklust megelőző 2 héten belül, az 1. napon; profilaktikus antibiotikumokat (pl. húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség megelőzésére) kapó betegek jogosultak
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás az 1. ciklust megelőző 28 napon belül, az 1. napon, vagy annak előrejelzése, hogy a vizsgálat során nagyobb sebészeti beavatkozásra lesz szükség

• Élő, legyengített vakcina beadása az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, az 1. napon, vagy annak feltételezése, hogy ilyen élő, legyengített vakcinára lesz szükség a vizsgálat során és az utolsó atezolizumab adag beadását követő 5 hónapon belül.

  • Az influenza elleni védőoltást csak az influenza szezonban szabad beadni (körülbelül októbertől márciusig); a betegek nem kaphatnak élő, legyengített influenza vakcinát az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, az 1. napon vagy a vizsgálat során bármikor, és az utolsó atezolizumab adag beadása után 5 hónapig
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését

• A humán immundeficiencia vírusra (HIV) pozitív betegek NEM zárhatók ki ebből a vizsgálatból, de a HIV-pozitív betegeknek rendelkezniük kell:

  • A rendkívül aktív antiretrovirális terápia (HAART) stabil rendje
  • Az opportunista fertőzések megelőzésére nincs szükség egyidejű antibiotikumokra vagy gombaellenes szerekre
  • 250 sejt/mcL feletti CD4-szám és kimutathatatlan HIV-vírusterhelés standard PCR-alapú teszteken
• RANKL-gátló kezelést igénylő betegek (pl. denosumab), akik nem hagyhatják abba az atezolizumab-kezelés előtt