Vakcína atezolizumab, guadecitabin a CDX-1401 při léčbě pacientů s recidivujícím karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním karcinomem peritonea

Kritéria pro zařazení:

• Ženy s epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním peritoneálním karcinomem s onemocněním rezistentním na platinu (definované jako relaps do 6 měsíců od posledního režimu obsahujícího platinu, protože bychom rádi zahrnuli primární i sekundární rezistenci); pacientům je povoleno mít více než 2 předchozí režimy cytotoxické léčby; všichni pacienti by měli dostávat standardní prostředky péče, které poskytují klinický přínos
• Přítomnost biopsie a pacient schopný podstoupit biopsii před léčbou a po léčbě
• Tkáň dostupná z primárního a/nebo recidivujícího onemocnění pro hodnocení nádorové exprese NY-ESO-1 nebo PDL1 pomocí imunohistochemie (IHC) a/nebo reverzní transkriptáza-polymerázová řetězová reakce (RT-PCR) a pro měření methylace DNA
• Žádný požadavek na nádorovou expresi NY-ESO-1
• Očekávaná délka života > 6 měsíců podle hodnocení lékaře studie
• Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití atezolizumabu v kombinaci s SGI-110 a CDX-1401 u pacientů mladších 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale mohou být způsobilé pro budoucí pediatrické studie
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Byli informováni o dalších možnostech léčby
• mít měřitelné onemocnění mimo místo biopsie podle kritérií (ir)RECIST souvisejících s imunitou; (Odůvodnění: Biopsie může také vyvolat zánětlivou reakci a měření výsledků zkreslení)
• Pacienti mohli dříve dostávat vakcínu NY ESO 1; pacienti, kteří dostávali bevacizumab nebo jinou experimentální léčbu, jsou způsobilí k zařazení za předpokladu, že přerušili léčbu (nejméně 4 týdny) před randomizací a zotavili se z toxicity na méně než 2. stupeň
• Leukocyty >= 2500/mcl
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 10 g/dl
• Celkový bilirubin = < 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (mohou však být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru = < 3 x ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 1,5 x ULN (AST a/nebo ALT =< 3 x ULN u pacientů s játry účast)
• Alkalická fosfatáza =< 2 x ULN (=< 5 x ULN pro pacienty s prokázaným postižením jater nebo kostními metastázami)
• Clearance kreatininu >= 30 ml/min/1,73 m^2 od Cockcroft-Gault
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN
• Podávání léků používaných v této studii může mít nepříznivý vliv na těhotenství a představuje riziko pro lidský plod, včetně embryonální letality; ženy ve fertilním věku musí před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 5 měsíců (150 dní) po poslední dávce studijní látky souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) ; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Účastník nebo zákonný zástupce musí rozumět vyšetřovací povaze této studie a podepsat písemný informovaný souhlas schválený nezávislou etickou komisí/instituční revizní radou, než obdrží jakýkoli postup související se studií.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s předchozí alogenní transplantací kostní dřeně nebo předchozí transplantací pevných orgánů
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii včetně léčby komplementární a alternativní medicínou (CAM) během 4 týdnů před vstupem do studie, nebo pacienti, kteří se nezotabili z nežádoucích příhod (jiných než alopecie) v důsledku látek podaných více než 4 týdny dříve

• Předchozí léčba anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 terapeutickou protilátkou nebo látkami cílenými na dráhu

  • Pacienti, kteří byli předtím léčeni anti-CTLA-4, mohou být zařazeni za předpokladu, že jsou splněny následující požadavky:

    • Minimálně 12 týdnů od první dávky anti-CTLA-4 a > 6 týdnů od poslední dávky
    • Žádná historie závažných imunitně souvisejících nežádoucích účinků anti-CTLA-4 (NCI CTCAE stupeň 3 a 4)
• Léčba jakýmkoli jiným zkoumaným prostředkem během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu [IFN]-alfa nebo interleukinu [IL]-2) během 6 týdnů před cyklem 1, den 1

• Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před cyklem 1, den 1

  • Mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např.
  • Použití inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí nebo adrenokortikální insuficiencí je povoleno
• Pacienti užívající bisfosfonátovou terapii pro symptomatickou hyperkalcémii; použití bisfosfonátové terapie z jiných důvodů (např. kostní metastázy nebo osteoporóza) je povoleno
• Souběžná systémová léčba s chronickým užíváním antihistaminik nebo nesteroidních protizánětlivých léků a jiných látek inhibujících krevní destičky a pacientů užívajících perorální antikoagulancia (např. warfarin); výjimka: do studie jsou povoleni pacienti s terapeutickou antikoagulační terapií, jako je nízkomolekulární heparin nebo warfarin ve stabilní dávce
• Pacienti se známou malignitou primárního centrálního nervového systému (CNS) nebo symptomatickými metastázami do CNS jsou vyloučeni
• Známá přecitlivělost na produkty ovariálních buněk čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské protilátky
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako jiné látky použité v této studii
• Subjekty, které byly předtím léčeny hypomethylačními látkami (5-azacytidin, decitabin, SGI-110)
• Duševní poškození, které může ohrozit schopnost dát informovaný souhlas a vyhovět požadavkům studie
• Nedostatek schopnosti pacienta pro imunologické a klinické sledování
• Důkaz o současném zneužívání drog nebo alkoholu nebo psychiatrickém poškození, které podle názoru zkoušejícího zabrání dokončení protokolární terapie nebo následného sledování
• Vzhledem k neznámým účinkům na vyvíjející se plod nebo novorozence jsou těhotné nebo kojící pacientky z této studie vyloučeny
• Neochota nebo neschopnost dodržovat požadavky protokolu
• Jakýkoli stav, který podle názoru zkoušejícího považuje účastníka za nevhodného kandidáta pro podávání studovaného léku. (tj. jakékoli významné zdravotní onemocnění nebo abnormální laboratorní nález, který by zvýšil riziko pacienta účastí v této studii)

• Známé klinicky významné onemocnění jater, včetně aktivní virové, alkoholické nebo jiné hepatitidy; cirhóza; ztučnění jater; a dědičné onemocnění jater

  • Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí hepatitidy B (definovanou jako pacienti s negativním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a pozitivním testem na protilátky anti-HBc [protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B]) jsou způsobilí
  • Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí, pouze pokud je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA)

• Anamnéza nebo riziko autoimunitního onemocnění, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Bellova obrna, Guillain-Barreův syndrom, roztroušená skleróza, autoimunitní onemocnění štítné žlázy, vaskulitida nebo glomerulonefritida

  • Vhodné mohou být pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu
  • Vhodné mohou být pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu

  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni), pokud splňují následující podmínky:

    • Pacienti s psoriázou musí podstoupit základní oftalmologické vyšetření k vyloučení očních projevů
    • Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % plochy povrchu těla (BSA)
    • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze nízko účinné topické steroidy (např. hydrokortison 2,5 %, hydrokortison butyrát 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alklometason dipropionát 0,05 %)
    • Žádné akutní exacerbace základního stavu během posledních 12 měsíců (nevyžadující psoralen plus ultrafialové záření A [PUVA], metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu; vysoká účinnost nebo perorální steroidy)
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, pneumonitidy (včetně vyvolané léky), organizující se pneumonie (tj. obliterující bronchiolitis, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu počítačové tomografie hrudníku (CT); je povolena anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza).
• Pacienti s aktivní tuberkulózou (TBC) jsou vyloučeni
• Těžké infekce během 4 týdnů před cyklem 1, den 1, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii
• Známky nebo příznaky infekce během 2 týdnů před cyklem 1, den 1
• Přijatá perorální nebo intravenózní (IV) antibiotika během 2 týdnů před cyklem 1, den 1; pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí
• Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před cyklem 1, den 1 nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie

• Podání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před 1. cyklem, dnem 1 nebo předpokládaným, že bude během studie a až 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu vyžadována taková živá oslabená vakcína

  • Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (přibližně říjen až březen); pacienti nesmí dostat živou, oslabenou vakcínu proti chřipce během 4 týdnů před 1. cyklem, dne 1 nebo kdykoli během studie a do 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie

• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) NEJSOU z této studie vyloučeni, ale HIV pozitivní pacienti musí mít:

  • Stabilní režim vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART)
  • Není potřeba souběžně podávat antibiotika nebo antimykotika pro prevenci oportunních infekcí
  • Počet CD4 nad 250 buněk/mcL a nedetekovatelná virová zátěž HIV při standardních testech založených na PCR
• Pacienti vyžadující léčbu inhibitorem RANKL (např. denosumab), kteří jej nemohou vysadit před léčbou atezolizumabem