Atezolizumab, guadecitabina y vacuna CDX-1401 en el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal primario recidivante

Criterios de inclusión:

• Mujeres con carcinoma epitelial de ovario, trompa de Falopio o peritoneal primario con enfermedad resistente al platino (definida como una recaída dentro de los 6 meses del último régimen que contiene platino porque nos gustaría incluir tanto la resistencia primaria como la secundaria); se permite que los pacientes hayan tenido más de 2 regímenes previos de tratamiento citotóxico; todos los pacientes deberían haber recibido agentes estándar de atención, que confieren un beneficio clínico
• Presencia de enfermedad biopsiable y paciente capaz de someterse a una biopsia previa al tratamiento y durante el tratamiento
• Tejido disponible de enfermedad primaria y/o recurrente para evaluar la expresión tumoral de NY-ESO-1 o PDL1 mediante inmunohistoquímica (IHC) y/o reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR), y para medir la metilación del ADN
• Sin requisitos para la expresión tumoral de NY-ESO-1
• Esperanza de vida > 6 meses evaluada por el médico del estudio
• Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de atezolizumab en combinación con SGI-110 y CDX-1401 en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero pueden ser elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) =< 2
• Han sido informados de otras opciones de tratamiento.
• Tener una enfermedad medible fuera del sitio de la biopsia presente según los criterios (ir)RECIST relacionados con el sistema inmunitario; (Fundamento: la biopsia también puede inducir una respuesta inflamatoria y sesgar las mediciones de los resultados)
• Los pacientes pueden haber recibido terapia previa con la vacuna NY ESO 1; los pacientes que recibieron bevacizumab u otras terapias experimentales son elegibles para la inscripción siempre que hayan interrumpido la terapia (al menos 4 semanas) antes de la aleatorización y se hayan recuperado de toxicidades a menos de grado 2
• Leucocitos >= 2500/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 10 g/dL
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN) (sin embargo, se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica = < 3 x ULN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 1,5 x ULN (AST y/o ALT =< 3 x ULN para pacientes con intervención)
• Fosfatasa alcalina = < 2 x ULN (= < 5 x ULN para pacientes con compromiso hepático documentado o metástasis óseas)
• Depuración de creatinina >= 30 ml/min/1,73 m ^ 2 por Cockcroft-Gault
• Razón internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) =< 1,5 x LSN
• La administración de los medicamentos utilizados en este estudio puede tener un efecto adverso sobre el embarazo y supone un riesgo para el feto humano, incluida la embrioletalidad; las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 5 meses (150 días) después de la última dosis del agente del estudio ; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• El participante o representante legal debe comprender la naturaleza de investigación de este estudio y firmar un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por el Comité de Ética Independiente/Junta de Revisión Institucional antes de recibir cualquier procedimiento relacionado con el estudio.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia, incluidos los tratamientos de medicina alternativa y complementaria (CAM, por sus siglas en inglés) dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos (distintos de la alopecia) debido a los agentes administrados más de 4 semanas antes

• Tratamiento previo con anticuerpos terapéuticos anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agentes dirigidos a la vía

  • Se podrán inscribir pacientes que hayan recibido tratamiento previo con anti-CTLA-4, siempre que se cumplan los siguientes requisitos:

    • Mínimo de 12 semanas desde la primera dosis de anti-CTLA-4 y > 6 semanas desde la última dosis
    • Sin antecedentes de efectos adversos graves relacionados con el sistema inmunitario por anti-CTLA-4 (NCI CTCAE grado 3 y 4)
• Tratamiento con cualquier otro agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón [IFN]-alfa o interleucina [IL]-2) dentro de las 6 semanas anteriores al ciclo 1, día 1

• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) dentro de las 2 semanas previas al ciclo 1, día 1

  • Los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas) pueden inscribirse
  • Se permite el uso de corticosteroides y mineralocorticoides inhalados (por ejemplo, fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia adrenocortical.
• Pacientes que toman terapia con bisfosfonatos para la hipercalcemia sintomática; se permite el uso de la terapia con bisfosfonatos por otras razones (p. ej., metástasis ósea u osteoporosis)
• Tratamiento sistémico concomitante con uso crónico de antihistamínicos o antiinflamatorios no esteroideos y otros inhibidores plaquetarios y pacientes con anticoagulantes orales (p. warfarina); excepción: los pacientes que reciben terapia anticoagulante terapéutica, como heparina de bajo peso molecular o warfarina en un nivel de dosis estable, están permitidos en el estudio
• Se excluyen los pacientes con malignidad primaria conocida del sistema nervioso central (SNC) o metástasis sintomáticas del SNC.
• Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos humanos recombinantes
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a otros agentes utilizados en este estudio
• Sujetos que han recibido terapia previa con agentes hipometilantes (5-azacitidina, decitabina, SGI-110)
• Deterioro mental que puede comprometer la capacidad de dar consentimiento informado y cumplir con los requisitos del estudio
• Falta de capacidad de un paciente para la evaluación inmunológica y de seguimiento clínico.
• Evidencia de abuso actual de drogas o alcohol o deterioro psiquiátrico, que en la opinión del investigador impedirá completar la terapia del protocolo o el seguimiento.
• Debido a los efectos desconocidos sobre el feto en desarrollo o el recién nacido, las pacientes embarazadas o lactantes están excluidas de este estudio.
• No quiere o no puede seguir los requisitos del protocolo
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, considere que el participante no es un candidato adecuado para recibir el fármaco del estudio. (es decir, cualquier enfermedad médica significativa o resultado de laboratorio anormal que aumentaría el riesgo del paciente al participar en este estudio)

• Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, incluida la hepatitis activa viral, alcohólica u otra; cirrosis; hígado graso; y enfermedad hepática hereditaria

  • Los pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] negativa y una prueba de anticuerpos anti-HBc [anticuerpo contra el antígeno central de la hepatitis B] positiva) son elegibles
  • Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC

• Antecedentes o riesgo de enfermedad autoinmune, que incluye, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, parálisis de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, enfermedad autoinmune enfermedad tiroidea, vasculitis o glomerulonefritis

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable pueden ser elegibles

  • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica estarían excluidos) están permitidos siempre que cumplan las siguientes condiciones:

    • Los pacientes con psoriasis deben tener un examen oftalmológico basal para descartar manifestaciones oculares
    • La erupción debe cubrir menos del 10% del área de superficie corporal (BSA)
    • La enfermedad está bien controlada al inicio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia (p. ej., hidrocortisona al 2,5 %, butirato de hidrocortisona al 0,1 %, fluocinolona al 0,01 %, desonida al 0,05 %, dipropionato de alclometasona al 0,05 %).
    • Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 12 meses (que no requieren psoraleno más radiación ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina; esteroides orales o de alta potencia)
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección; se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)
• Se excluyen los pacientes con tuberculosis (TB) activa
• Infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1, incluidas, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave
• Signos o síntomas de infección dentro de las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día 1
• Recibió antibióticos orales o intravenosos (IV) dentro de las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día 1; los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para la prevención de una infección del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles
• Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al ciclo 1, día 1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el curso del estudio

• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas antes del ciclo 1, día 1 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio y hasta 5 meses después de la última dosis de atezolizumab

  • La vacunación contra la influenza debe administrarse solo durante la temporada de influenza (aproximadamente de octubre a marzo); los pacientes no deben recibir la vacuna contra la influenza viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, el día 1 o en cualquier momento durante el estudio y hasta 5 meses después de la última dosis de atezolizumab
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio

• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) NO están excluidos de este estudio, pero los pacientes positivos para el VIH deben tener:

  • Un régimen estable de terapia antirretroviral altamente activa (HAART)
  • No se requieren antibióticos o agentes antifúngicos concurrentes para la prevención de infecciones oportunistas
  • Un recuento de CD4 superior a 250 células/mcL y una carga viral del VIH indetectable en las pruebas estándar basadas en PCR
• Pacientes que requieren tratamiento con un inhibidor de RANKL (p. denosumab) que no pueden suspenderlo antes del tratamiento con atezolizumab