L'atezolizumab, la guadécitabine et le vaccin CDX-1401 dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer récurrent de l'ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine primitif

Critère d'intégration:

• Femmes atteintes d'un carcinome épithélial de l'ovaire, de la trompe de Fallope ou du péritoine primitif avec une maladie résistante au platine (définie comme ayant rechuté dans les 6 mois suivant le dernier régime contenant du platine, car nous aimerions inclure à la fois la résistance primaire et secondaire) ; les patients sont autorisés à avoir eu plus de 2 traitements cytotoxiques antérieurs ; tous les patients doivent avoir reçu des agents de soins standard, qui confèrent un bénéfice clinique
• Présence d'une maladie biopsiable et patient capable de subir une biopsie avant et pendant le traitement
• Tissu disponible à partir d'une maladie primaire et/ou récurrente pour évaluer l'expression tumorale de NY-ESO-1 ou PDL1 par immunohistochimie (IHC) et/ou réaction en chaîne par transcriptase inverse-polymérase (RT-PCR) et pour mesurer la méthylation de l'ADN
• Aucune exigence pour l'expression tumorale de NY-ESO-1
• Espérance de vie> 6 mois tel qu'évalué par le médecin de l'étude
• Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les effets indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de l'atezolizumab en association avec le SGI-110 et le CDX-1401 chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais peuvent être éligibles pour de futurs essais pédiatriques
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Ont été informés d'autres options de traitement
• Avoir une maladie mesurable en dehors du site de biopsie présente selon les critères (ir)RECIST liés au système immunitaire ; (Justification : la biopsie peut également induire une réponse inflammatoire et biaiser les mesures des résultats)
• Les patients peuvent avoir reçu un traitement antérieur par le vaccin NY ESO 1 ; les patients qui ont reçu du bevacizumab ou d'autres traitements expérimentaux sont éligibles à l'inscription à condition qu'ils aient interrompu le traitement (au moins 4 semaines) avant la randomisation et qu'ils se soient rétablis des toxicités à moins de grade 2
• Leucocytes >= 2 500/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Hémoglobine >= 10 g/dL
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (cependant, les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique = < 3 x LSN peuvent être inscrits)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 1,5 x LSN (AST et/ou ALT = < 3 x LSN pour les patients participation)
• Phosphatase alcaline =< 2 x LSN (=< 5 x LSN pour les patients présentant une atteinte hépatique documentée ou des métastases osseuses)
• Clairance de la créatinine >= 30 mL/min/1,73 m^2 par Cockcroft-Gault
• Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN
• L'administration des médicaments utilisés dans cette étude peut avoir un effet indésirable sur la grossesse et pose un risque pour le fœtus humain, y compris la létalité embryonnaire ; les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contraception ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 5 mois (150 jours) après la dernière dose de l'agent de l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant
• Le participant ou le représentant légal doit comprendre la nature expérimentale de cette étude et signer un formulaire de consentement écrit approuvé par le comité d'éthique indépendant/le comité d'examen institutionnel avant de recevoir toute procédure liée à l'étude

Critère d'exclusion:

• Patients ayant déjà subi une allogreffe de moelle osseuse ou une greffe d'organe solide
• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie, y compris des traitements de médecine complémentaire et alternative (CAM) dans les 4 semaines précédant leur entrée dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables (autres que l'alopécie) dus à des agents administrés plus de 4 semaines auparavant

• Traitement antérieur avec des anticorps thérapeutiques anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou des agents ciblant la voie

  • Les patients ayant reçu un traitement antérieur par anti-CTLA-4 peuvent être inclus, à condition que les conditions suivantes soient remplies :

    • Minimum de 12 semaines à compter de la première dose d'anti-CTLA-4 et > 6 semaines à compter de la dernière dose
    • Aucun antécédent d'effets indésirables sévères liés au système immunitaire avec les anti-CTLA-4 (NCI CTCAE grade 3 et 4)
• Traitement avec tout autre agent expérimental dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1
• Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron [IFN]-alpha ou l'interleukine [IL]-2) dans les 6 semaines précédant le cycle 1, jour 1

• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [anti-TNF]) dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1

  • Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inscrits
  • L'utilisation de corticostéroïdes inhalés et de minéralocorticoïdes (par exemple, fludrocortisone) pour les patients souffrant d'hypotension orthostatique ou d'insuffisance corticosurrénalienne est autorisée
• Patients prenant un traitement par bisphosphonates pour une hypercalcémie symptomatique ; l'utilisation d'un traitement par bisphosphonates pour d'autres raisons (par exemple, métastases osseuses ou ostéoporose) est autorisée
• Traitement systémique concomitant avec l'utilisation chronique d'antihistaminiques ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens et d'autres agents inhibiteurs plaquettaires et les patients sous anticoagulant oral (par ex. warfarine); exception : les patients sous traitement anticoagulant thérapeutique tel que l'héparine de bas poids moléculaire ou la warfarine à un niveau de dose stable sont autorisés à participer à l'étude
• Les patients présentant une tumeur maligne primaire connue du système nerveux central (SNC) ou des métastases symptomatiques du SNC sont exclus
• Hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à d'autres anticorps humains recombinants
• Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Sujets ayant reçu un traitement antérieur avec des agents hypométhylants (5-azacytidine, décitabine, SGI-110)
• Déficience mentale pouvant compromettre la capacité de donner un consentement éclairé et de se conformer aux exigences de l'étude
• Manque de capacité d'un patient pour l'évaluation de suivi immunologique et clinique
• Preuve d'un abus actuel de drogue ou d'alcool ou d'une déficience psychiatrique qui, de l'avis de l'investigateur, empêchera l'achèvement du protocole de traitement ou de suivi
• En raison d'effets inconnus sur le développement du fœtus ou du nouveau-né, les patientes enceintes ou allaitantes sont exclues de cette étude
• Refus ou incapacité de suivre les exigences du protocole
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, considère le participant comme un candidat inapte à recevoir le médicament à l'étude. (c'est-à-dire toute maladie médicale importante ou résultat de laboratoire anormal qui augmenterait le risque du patient en participant à cette étude)

• Maladie hépatique cliniquement significative connue, y compris hépatite active virale, alcoolique ou autre ; cirrhose; foie gras; et maladie héréditaire du foie

  • Les patients ayant une infection à l'hépatite B passée ou résolue (définie comme ayant un test d'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] négatif et un test d'anticorps anti-HBc [anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B] positif) sont éligibles
  • Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC

• Antécédents ou risque de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjogren, paralysie de Bell, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, maladie auto-immune maladie thyroïdienne, vascularite ou glomérulonéphrite

  • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde peuvent être éligibles
  • Les patients atteints de diabète de type 1 contrôlé sous insuline stable peuvent être éligibles

  • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique seraient exclus) sont autorisés à condition qu'ils remplissent les conditions suivantes :

    • Les patients atteints de psoriasis doivent subir un examen ophtalmologique de base pour exclure les manifestations oculaires
    • L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle (BSA)
    • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des stéroïdes topiques de faible puissance (par exemple, hydrocortisone 2,5 %, butyrate d'hydrocortisone 0,1 %, fluocinolone 0,01 %, désonide 0,05 %, dipropionate d'alclométasone 0,05 %)
    • Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente au cours des 12 derniers mois (ne nécessitant pas de psoralène plus rayonnement ultraviolet A [PUVA], méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ; stéroïdes à forte puissance ou oraux)
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie (y compris d'origine médicamenteuse), de pneumonie organisée (c'est-à-dire de bronchiolite oblitérante, de pneumonie organisée cryptogénique, etc.) ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) ; des antécédents de pneumonite radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés
• Les patients atteints de tuberculose (TB) active sont exclus
• Infections graves dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour des complications d'infection, une bactériémie ou une pneumonie grave
• Signes ou symptômes d'infection dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1
• A reçu des antibiotiques oraux ou intraveineux (IV) dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1 ; les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour la prévention d'une infection des voies urinaires ou d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles
• Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le cycle 1, jour 1 ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude

• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1 ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude et jusqu'à 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab

  • La vaccination antigrippale ne doit être administrée que pendant la saison grippale (environ d'octobre à mars); les patients ne doivent pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué dans les 4 semaines précédant le cycle 1, le jour 1 ou à tout moment pendant l'étude et jusqu'à 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude

• Les patients positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ne sont PAS exclus de cette étude, mais les patients séropositifs doivent avoir :

  • Un régime stable de thérapie antirétrovirale hautement active (HAART)
  • Aucune exigence d'antibiotiques ou d'agents antifongiques concomitants pour la prévention des infections opportunistes
  • Un nombre de CD4 supérieur à 250 cellules/mcL et une charge virale VIH indétectable sur les tests standard basés sur la PCR
• Patients nécessitant un traitement par un inhibiteur de RANKL (par ex. denosumab) qui ne peuvent pas l'arrêter avant le traitement par l'atezolizumab