Atezolizumab-, Guadecitabine- og CDX-1401-vaccine til behandling af patienter med tilbagevendende kræft i æggestokkene, æggelederen eller primær peritonealkræft

Inklusionskriterier:

• Kvinder med epiteliale ovarie-, æggeleder- eller primære peritoneale carcinomer med platin-resistent sygdom (defineret som at have fået tilbagefald inden for 6 måneder efter sidste platinholdige regime, fordi vi gerne vil inkludere både primær og sekundær resistens); patienter må have haft mere end 2 tidligere cytotoksiske behandlingsregimer; alle patienter bør have modtaget standardbehandlingsmidler, som giver klinisk fordel
• Tilstedeværelse af biopsierbar sygdom og patient i stand til at gennemgå forbehandling og biopsi under behandling
• Væv tilgængeligt fra primær og/eller tilbagevendende sygdom til evaluering af tumorekspression af NY-ESO-1 eller PDL1 ved immunhistokemi (IHC) og/eller omvendt transkriptase-polymerase-kædereaktion (RT-PCR) og til måling af DNA-methylering
• Intet krav om tumorekspression af NY-ESO-1
• Forventet levetid > 6 måneder vurderet af undersøgelseslæge
• Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​atezolizumab i kombination med SGI-110 og CDX-1401 til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men kan være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2
• Er blevet informeret om andre behandlingsmuligheder
• Har målbar sygdom uden for biopsistedet til stede i henhold til immunrelaterede (ir)RECIST-kriterier; (Rationale: Biopsi kan også inducere en inflammatorisk respons og bias udfaldsmålinger)
• Patienter kan have modtaget tidligere NY ESO 1-vaccinebehandling; patienter, der modtog bevacizumab eller andre eksperimentelle behandlinger, er berettigede til optagelse, forudsat at de har afbrudt behandlingen (mindst 4 uger) før randomiseringen og er kommet sig fra toksicitet til mindre end grad 2
• Leukocytter >= 2.500/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin >= 10 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (dog kan patienter med kendt Gilbert-sygdom, som har serumbilirubinniveau =< 3 x ULN, tilmeldes)
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 1,5 x ULN (AST og/eller ALT =< 3 x ULN for patienter med lever) involvering)
• Alkalisk fosfatase =< 2 x ULN (=< 5 x ULN for patienter med dokumenteret leverpåvirkning eller knoglemetastaser)
• Kreatininclearance >= 30 ml/min/1,73 m^2 af Cockcroft-Gault
• International normaliseret ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN
• Administration af de lægemidler, der anvendes i denne undersøgelse, kan have en negativ virkning på graviditet og udgøre en risiko for det menneskelige foster, herunder embryodødelighed; kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 5 måneder (150 dage) efter den sidste dosis forsøgsmiddel ; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge
• Deltageren eller den juridiske repræsentant skal forstå undersøgelsens karakter af denne undersøgelse og underskrive en uafhængig etisk komité/institutionel vurderingsudvalg godkendt skriftligt informeret samtykkeformular, før de modtager en undersøgelsesrelateret procedure

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller tidligere solid organtransplantation
• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling, inklusive komplementære og alternative medicinske behandlinger (CAM'er) inden for 4 uger før indtræden i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger (andre end alopeci) på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere

• Tidligere behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutisk antistof eller pathway-targeting-midler

  • Patienter, der tidligere har modtaget behandling med anti-CTLA-4, kan tilmeldes, forudsat at følgende krav er opfyldt:

    • Minimum 12 uger fra den første dosis af anti-CTLA-4 og > 6 uger fra den sidste dosis
    • Ingen historie med alvorlige immunrelaterede bivirkninger fra anti-CTLA-4 (NCI CTCAE grad 3 og 4)
• Behandling med ethvert andet forsøgsmiddel inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon [IFN]-alfa eller interleukin [IL]-2) inden for 6 uger før cyklus 1, dag 1

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, prednison, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1

  • Patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme) kan tilmeldes
  • Brug af inhalerede kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er tilladt
• Patienter, der tager bisfosfonatbehandling for symptomatisk hypercalcæmi; brug af bisfosfonatbehandling af andre årsager (f.eks. knoglemetastaser eller osteoporose) er tilladt
• Samtidig systemisk behandling med kronisk brug af anti-histamin eller non-steroide antiinflammatoriske lægemidler og andre blodpladehæmmende midler og patienter på oral antikoagulant (f. warfarin); undtagelse: patienter i terapeutisk antikoagulationsbehandling såsom lavmolekylært heparin eller warfarin ved et stabilt dosisniveau er tilladt i undersøgelse
• Patienter med kendt malignitet i det primære centralnervesystem (CNS) eller symptomatiske CNS-metastaser er udelukket
• Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane antistoffer
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som andre midler anvendt i denne undersøgelse
• Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget behandling med hypomethylerende midler (5-azacytidin, decitabin, SGI-110)
• Psykisk svækkelse, der kan kompromittere evnen til at give informeret samtykke og overholde kravene i undersøgelsen
• Manglende evne hos en patient til immunologisk og klinisk opfølgningsvurdering
• Beviser for aktuelt stof- eller alkoholmisbrug eller psykiatrisk svækkelse, som efter efterforskerens mening vil forhindre fuldførelse af protokolbehandling eller opfølgning
• På grund af ukendte virkninger på det udviklende foster eller nyfødte, er gravide eller ammende kvindelige patienter udelukket fra denne undersøgelse
• Uvillig eller ude af stand til at følge protokolkrav
• Enhver tilstand, som efter investigators mening anser deltageren for at være en uegnet kandidat til at modtage undersøgelseslægemidlet. (dvs. enhver væsentlig medicinsk sygdom eller unormale laboratoriefund, der ville øge patientens risiko ved at deltage i denne undersøgelse)

• Kendt klinisk signifikant leversygdom, herunder aktiv viral, alkoholisk eller anden hepatitis; skrumpelever; fed lever; og arvelig leversygdom

  • Patienter med tidligere eller løst hepatitis B-infektion (defineret som at have en negativ hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc [antistof mod hepatitis B kerneantigen] antistoftest) er kvalificerede
  • Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA)

• Anamnese eller risiko for autoimmun sygdom, inklusive, men ikke begrænset til, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjogrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barre syndrom, autoimmun syndrom skjoldbruskkirtelsygdom, vaskulitis eller glomerulonefritis

  • Patienter med en anamnese med autoimmun hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettigede
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være berettigede

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus af vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. vil patienter med psoriasisgigt blive udelukket) er tilladt, forudsat at de opfylder følgende betingelser:

    • Patienter med psoriasis skal have en baseline oftalmologisk undersøgelse for at udelukke okulære manifestationer
    • Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen (BSA)
    • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun topiske steroider med lav styrke (f.eks. hydrocortison 2,5 %, hydrocortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alclometasondipropionat 0,05 %)
    • Ingen akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand inden for de sidste 12 måneder (kræver ikke psoralen plus ultraviolet A-stråling [PUVA], methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere; høj styrke eller orale steroider)
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, pneumonitis (herunder lægemiddelinduceret), organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse osv.) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af thorax-computertomografi (CT) scanning; anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt
• Patienter med aktiv tuberkulose (TB) er udelukket
• Alvorlige infektioner inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse
• Tegn eller symptomer på infektion inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1
• Modtaget orale eller intravenøse (IV) antibiotika inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1; patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. til forebyggelse af en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er berettigede
• Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før cyklus 1, dag 1 eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen

• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller forventning om, at en sådan levende, svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen og op til 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab

  • Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen (ca. oktober til marts); patienter må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller på noget tidspunkt under undersøgelsen og indtil 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav

• Patienter, der er positive for humant immundefektvirus (HIV) er IKKE udelukket fra denne undersøgelse, men HIV-positive patienter skal have:

  • Et stabilt regime af højaktiv antiretroviral terapi (HAART)
  • Intet krav om samtidige antibiotika eller svampedræbende midler til forebyggelse af opportunistiske infektioner
  • Et CD4-tal over 250 celler/mcL og en ikke-detekterbar HIV-virusbelastning på standard PCR-baserede tests
• Patienter, der har behov for behandling med en RANKL-hæmmer (f. denosumab), som ikke kan seponere det før behandling med atezolizumab