具有抗程序性细胞死亡 1 受体 (PD-1) 的 TSR-033 在晚期实体瘤参与者中的研究 (CITRINO)

第 1 部分参与者的入选标准：

• 参与者年满 18 岁。
• 参与者患有任何经组织学或细胞学证实的晚期（不可切除）或转移性实体瘤，并且在使用已知可带来临床益处或对治疗不耐受的可用疗法治疗后患有 PD。
• 参与者必须拥有福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 的存档肿瘤组织样本（块优于载玻片），并在给药前请求并确认可从场外地点获得。 必须根据研究实验室手册确认样本的质量和数量足够。 没有存档组织的参与者必须同意在给药前进行新的活组织检查以获得新鲜的肿瘤组织。
• 第 1b 部分（PK/PDy 队列）：参与者必须有适合活检的病灶，并同意在治疗前、治疗后约 4 至 6 周以及尽可能在 PD 和/或治疗结束（EOT）。 对于第 1a 和 1c 部分的参与者，系列活检是可选的。

• 如果女性参与者有生育潜力或没有生育潜力，则必须在第一次研究药物给药日期前 72 小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性。 非生育潜力定义为：

  • 参加者年龄 >=45 岁并且没有月经 >1 年。
  • 闭经 <2 年，未进行子宫切除术和卵巢切除术，并且在研究前（筛选）评估时促卵泡激素值处于绝经后范围。
  • 子宫切除术、双侧卵巢切除术或输卵管结扎术后。 记录在案的子宫切除术或卵巢切除术必须通过实际手术的医疗记录或超声波确认。 输卵管结扎必须通过实际手术的医疗记录来确认。
• 有生育能力的女性参与者（即 [即] 不符合上述标准的参与者）必须同意与其伴侣一起使用 2 种高效避孕方式，从筛选访视开始到最后一次研究治疗剂量后 150 天。
• 参与者的 ECOG PS 必须 <=1。

• 参与者具有足够的血液学和器官功能，定义为：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >=1500 每微升 (/μL)。
  • 血小板 >=100,000/μL。
  • 血红蛋白 (Hb) >=9 克/分升 (g/dL) 或 >=5.6 毫摩尔/升 (mmol/L)。
  • 对于肌酐水平 >1.5 × 机构 ULN 的参与者，使用 Cockcroft-Gault 方程，血清肌酐 <= 正常值上限 (× ULN) 的 1.5 倍或计算的肌酐清除率 (CrCL) >=50 毫升/分钟 (mL/min)
  • 总胆红素<=1.5×ULN且直接胆红素<=1×ULN（如果总胆红素结果超过正常机构上限，将获得直接胆红素以确定资格）。
  • AST 和 ALT <=2.5 × ULN，除非存在肝转移，在这种情况下它们必须 <=5 × ULN。
  • PT 的 INR <=1.5 × ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，否则 PT 或部分凝血活酶时间 (PTT) 在预期使用抗凝剂的治疗范围内； aPTT) <= 1.5 × ULN 除非参与者正在接受抗凝治疗，否则 PT 或 PTT 在预期使用抗凝剂的治疗范围内。

第 2 部分参与者的入选标准：

• 参与者年满 18 岁。
• 研究者认为，参与者有任何经组织学或细胞学证实的 CRC 转移性或不适合潜在治愈性切除术（晚期）。
• 参与者患有在当地确定为 MSS 的原发性和/或转移性肿瘤。
• 参与者必须有适合活检的病变，并同意在治疗前、治疗后约 4 至 6 周以及尽可能在 EOT 和/或 PD 时接受新鲜肿瘤组织活检。 如果参与者在进入 28 天筛选期之前以及在研究治疗后大约 12 周内进行了活检，则该活检样本可以被接受为基线新鲜活检。 此外，如果有的话，建议提交足够的高质量档案肿瘤组织，以便对肿瘤生物标志物进行纵向分析。
• 参与者患有 RECIST v1.1 可测量的疾病。
• 根据 CTCAE v5.0，参与者对先前化疗、手术、放疗或激素治疗的所有临床显着毒性作用的解决方案为 <=1 级，但周围神经病变除外，其必须已解决为 <=2 级，除非资格标准中另有说明。

• 如果女性参与者有生育潜力或没有生育潜力，则必须在第一次研究药物给药日期前 72 小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性。 非生育潜力定义为：

  • 参加者年龄 >=45 岁并且没有月经 >1 年。
  • 闭经 <2 年，未进行子宫切除术和卵巢切除术，并且在研究前（筛选）评估时促卵泡激素值处于绝经后范围。
  • 子宫切除术、双侧卵巢切除术或输卵管结扎术后。 记录在案的子宫切除术或卵巢切除术必须通过实际手术的医疗记录或超声波确认。 输卵管结扎必须通过实际手术的医疗记录来确认。
• 有生育能力的女性参与者（即不符合上述标准的女性参与者）必须同意与其伴侣一起使用 2 种高效避孕方法，从筛选访视开始到最后一次研究治疗后的 150 天。
• 参与者的 ECOG PS <=1。

• 参与者具有足够的血液学和器官功能，定义为：

  • ANC >=1500/μL。
  • 血小板 >=100,000/μL。
  • Hb >=9 g/dL 或 >=5.6 mmol/L。
  • 血清肌酐 <=1.5 × ULN 或使用 Cockcroft-Gault 方程为肌酐水平 >1.5 × 机构 ULN 的参与者计算的 CrCL >=50 mL/min
  • 总胆红素<=1.5×ULN且直接胆红素<=1×ULN（如果总胆红素结果超过正常机构上限，将获得直接胆红素以确定资格）。
  • AST 和 ALT <=2.5 × ULN，除非存在肝转移，在这种情况下它们必须 <=5 × ULN。
  • PT 的 INR <=1.5 × ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，否则 PT 或 PTT 在预期使用抗凝剂的治疗范围内； aPTT) <= 1.5 × ULN 除非参与者正在接受抗凝治疗，否则 PT 或 PTT 在预期使用抗凝剂的治疗范围内。
  • 常规尿检试纸上尿蛋白<=1+；如果尿蛋白 >=2+，则必须收集 24 小时的尿液样本，并且必须证明 24 小时内的蛋白质 <1000 mg 才能参与研究。
  • 基线白蛋白 >=3.0 g/dL。

第 2A 部分参与者的入选标准：

• 参与者必须在晚期或转移性环境中接受过至少 2 种但不超过 3 种先前的治疗。 最后一次给药后影像学进展 >12 个月的辅助化疗将不被视为一线治疗。

• 参与者在标准疗法上取得进展或由于不可接受的毒性而退出标准疗法。 以前的标准治疗必须包括以下所有内容：

  • 氟嘧啶。
  • 奥沙利铂：接受奥沙利铂辅助治疗的参与者应该在完成辅助治疗 12 个月后出现疾病进展，或者他们必须接受奥沙利铂治疗以治疗转移性疾病。
  • 伊立替康。
  • 已知其疾病为 RAS 野生型的参与者必须接受过西妥昔单抗、帕尼单抗或其他表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂治疗以治疗转移性疾病。
  • 贝伐珠单抗和/或另一种抗血管生成剂。
  • 在没有禁忌症并且根据当地标准这些药物可供参与者使用的情况下，允许先前使用瑞戈非尼和/或 TAS-102 进行治疗。
• 参与者最后一次化疗与入组之间的时间必须 <=8 周。

第 2B 部分参与者的入选标准：

• 参与者在任何情况下都接受过 <= 2 种既往全身化疗方案（仅允许 1 种既往转移性疾病方案）。

第 2 部分队列 B1 参与者的入选标准：

• 参与者接受了由贝伐珠单抗或抗 EGFR 抗体和 FOLFIRI 组成的一线联合治疗，并且在一线治疗期间或之后经历了影像学进展。 最后一次辅助治疗后放射学进展 >12 个月将不被视为一线治疗。
• 使用贝伐珠单抗的 mFOLFOX6 疗法适合参与者并由研究者推荐。

第 2 部分队列 B2 参与者的入选标准：

• 参与者已接受由贝伐珠单抗或抗 EGFR 抗体与 FOLFOX（或变体）组成的一线联合治疗，并且在一线治疗期间或之后经历了影像学进展。 最后一次辅助治疗后放射学进展 >12 个月将不被视为一线治疗。
• 使用贝伐珠单抗的 FOLFIIRI 疗法适合参与者并由研究者推荐。

所有参与者的排除标准：

• 参与者之前接受过抗 LAG-3 抗体治疗。
• 参与者已知有不受控制的中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。
• 参与者患有已知并发的、严重的、不受控制的医学疾病、非恶性全身性疾病或需要全身治疗的活动性感染，包括人类免疫缺陷病毒 (HIV)、已知的活动性乙型肝炎或丙型肝炎、活动性感染或活动性自身免疫性疾病。
• 参与者怀孕或哺乳，或预期在研究的预计持续时间内怀孕。
• 参与者有间质性肺病史。
• 参与者尚未从放疗和化疗引起的 AE 中恢复（即达到 <= 1 级或基线），已接受血液制品（包括血小板或红细胞）的输注，或已接受集落刺激因子的给药（包括粒细胞集落刺激因子 [G-CSF]、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子或重组促红细胞生成素）在研究药物首次给药前 3 周内。
• 参与者目前正在参加一项调查研究（治疗或设备）或在首次服用研究药物前 4 周内参加过一项调查研究。
• 参与者在 21 天内接受过先前的抗癌治疗（化学疗法、靶向疗法、放射疗法或免疫疗法）或少于首次给药前最近一次疗法半衰期的 5 倍，以较短者为准。
• 参与者在研究药物首次给药前 28 天内接受过广域（全剂量盆腔）放疗。
• 参与者有不受控制的遗传性或获得性出血或血栓形成性疾病的病史。
• 参与者在首次服用研究药物前 12 个月内经历过任何动脉血栓形成或动脉血栓栓塞事件，包括但不限于心肌梗塞、短暂性脑缺血发作或脑血管意外。
• 参与者之前接受过自体或同种异体器官或移植。
• 参与者在研究药物首次给药前 28 天内接受过大手术或在 7 天内接受过皮下静脉通路装置植入。
• 参与者在首次服用研究药物前 28 天内有过严重的未愈合伤口、溃疡或骨折。
• 参与者在试验过程中进行了择期或计划进行的大手术。
• 参与者在首次服用研究药物之前的 12 个月内有需要医疗干预（免疫调节或免疫抑制药物或手术）的炎症性肠病或克罗恩病病史。
• 根据研究者的意见，参与者有急性或亚急性肠梗阻、腹瘘或慢性腹泻史，这被认为具有临床意义。
• 参与者在首次服用研究药物之前的 3 个月内经历过≥3 级的出血事件。
• 参与者患有与出血事件相关的消化性溃疡病或已知的活动性憩室炎。
• 在首次服用研究药物之前，参与者尚未从任何大手术的不良事件和/或并发症中恢复（等级 >=1）。
• 参与者在首次服用研究药物后的 7 天内接种了疫苗。
• 参与者已知对 TSR-033、dostarlimab（第 1c 部分和第 2 部分）或相关赋形剂过敏。

第 1 部分参与者的排除标准：

• 参与者之前使用抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2 或抗 LAG-3 药物治疗，导致因 AE 永久停药。

第 2 部分参与者的排除标准：

• 参与者之前接受过抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 抗体治疗。

2B 部分参与者的排除标准：

• 参与者已知存在二氢嘧啶脱氢酶缺乏症。
• 在使用含贝伐单抗的方案进行一线治疗期间，参与者经历了动脉血栓形成/血栓栓塞事件、4 级高血压、4 级蛋白尿、3-4 级出血事件或肠穿孔。
• 参与者已知对贝伐珠单抗、mFOLFOLX6（队列 B1）或 FOLFIRI（队列 B2）或相关赋形剂过敏。
• 参与者在最后一次辅助治疗后的 12 个月内经历了 PD。