進行性固形腫瘍の参加者における抗プログラム細胞死-1受容体（PD-1）を用いたTSR-033の研究 (CITRINO)

パート1の参加者の包含基準:

• 参加者は 18 歳以上です。
• -参加者は、組織学的または細胞学的に確認された進行性（切除不能）または転移性固形腫瘍があり、臨床的利益をもたらすことが知られている、または治療に耐えられないことが知られている利用可能な治療法による治療後にPDを持っています。
• 参加者は、ホルマリン固定およびパラフィン包埋 (FFPE) (スライドよりもブロックが好ましい) であり、投与前にオフサイトの場所から要求および確認されたアーカイブ腫瘍組織サンプルを持っている必要があります。 サンプルの品質と量は、研究ラボ マニュアルに従って十分に確認する必要があります。 保存組織を持っていない参加者は、投与前に新鮮な腫瘍組織を得るために新しい生検に同意する必要があります。
• パート 1b (PK/PDy コホート): 参加者は生検に適した病変を有し、治療前、治療の約 4 ～ 6 週間後、および可能であれば PD の時点で、新鮮な腫瘍組織の生検を受けることに同意する必要があります。または治療終了（EOT）。 連続生検は、パート 1a および 1c の参加者にはオプションです。

• 女性参加者は、妊娠の可能性がある場合、または妊娠の可能性がない場合、治験薬の初回投与日の72時間前までに血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。 非出産の可能性は次のように定義されます。

  • -参加者は45歳以上で、月経が1年以上ありません。
  • -子宮摘出術および卵巣摘出術なしで2年未満の無月経であり、研究前（スクリーニング）評価時の閉経後の範囲の卵胞刺激ホルモン値。
  • 子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または卵管結紮後。 文書化された子宮摘出術または卵巣摘出術は、実際の処置の医療記録で確認するか、超音波で確認する必要があります。 卵管結紮は、実際の手順の医療記録で確認する必要があります。
• 出産の可能性のある女性参加者（つまり、上記の基準を満たしていない人）は、パートナーと一緒に2つの非常に効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。
• 参加者の ECOG PS は <=1 でなければなりません。

• 参加者は、次のように定義される適切な血液学的および臓器機能を持っています。

  • 絶対好中球数 (ANC) >=1500/マイクロリットル (/μL)。
  • 血小板 >=100,000/μL。
  • ヘモグロビン (Hb) >=9 グラム/デシリットル (g/dL) または >=5.6 ミリモル/リットル (mmol/L)。
  • -血清クレアチニン<=通常の上限の1.5倍（×ULN）または計算されたクレアチニンクリアランス（CrCL）>=50ミリリットル/分（mL / min） クレアチニンレベル> 1.5の参加者のCockcroft-Gault方程式を使用 ×施設ULN
  • -総ビリルビン<= 1.5×ULNおよび直接ビリルビン<= 1×ULN（総ビリルビンの結果が正常の上限を超えた場合、適格性を決定するために直接ビリルビンが取得されます）。
  • AST および ALT <=2.5 × ULN 肝転移が存在しない場合、その場合は <=5 × ULN でなければなりません。
  • -PTのINR <= 1.5×ULN、参加者が抗凝固療法を受けていない場合、PTまたは部分トロンボプラスチン時間（PTT）は抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内です。 aPTT) <= 1.5 × ULN 参加者が抗凝固療法を受けていない場合、PT または PTT は抗凝固剤の使用目的の治療範囲内です。

パート 2 の参加者の参加基準:

• 参加者は 18 歳以上です。
• -治験責任医師の意見では、参加者は、組織学的または細胞学的に確認されたCRCを有し、転移性であるか、潜在的に治癒可能な切除（高度）に適していません。
• -参加者は、局所的に決定されるように、MSSであることが知られている原発性および/または転移性腫瘍を持っています。
• 参加者は、生検に適した病変を有し、新鮮な腫瘍組織の生検を受けることに同意する必要があります。 参加者が 28 日間のスクリーニング期間に入る前に生検を受け、研究治療の約 12 週間以内に生検を受けた場合、その生検サンプルはベースライン新鮮生検として受け入れられる場合があります。 さらに、腫瘍バイオマーカーの縦断的分析を可能にするために、十分な量の高品質のアーカイブ腫瘍組織を提出することをお勧めします。
• -参加者はRECIST v1.1で測定可能な疾患を持っています。
• -参加者はCTCAE v5.0に従って、以前の化学療法、手術、放射線療法、またはホルモン療法のすべての臨床的に重大な毒性効果のグレード<= 1に解決されていますが、グレード< = 2に解決されている必要がある末梢神経障害は例外です、および資格基準に別段の記載がある場合を除きます。

• 女性参加者は、妊娠の可能性がある場合、または妊娠の可能性がない場合、治験薬の初回投与日の72時間前までに血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。 非出産の可能性は次のように定義されます。

  • -参加者は45歳以上で、月経が1年以上ありません。
  • -子宮摘出術および卵巣摘出術なしで2年未満の無月経であり、研究前（スクリーニング）評価時の閉経後の範囲の卵胞刺激ホルモン値。
  • 子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または卵管結紮後。 文書化された子宮摘出術または卵巣摘出術は、実際の処置の医療記録で確認するか、超音波で確認する必要があります。 卵管結紮は、実際の手順の医療記録で確認する必要があります。
• 出産の可能性のある女性参加者（すなわち、上記の基準を満たさない人）は、パートナーと一緒に2つの非常に効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。
• -参加者のECOG PSは<=1です。

• 参加者は、次のように定義される適切な血液学的および臓器機能を持っています。

  • ANC >=1500/μL。
  • 血小板 >=100,000/μL。
  • Hb >=9 g/dL または >=5.6 mmol/L。
  • -血清クレアチニン<= 1.5×ULNまたは計算されたCrCL> = 50 mL / min クレアチニンレベル> 1.5×機関ULNの参加者のCockcroft-Gault方程式を使用
  • -総ビリルビン<= 1.5×ULNおよび直接ビリルビン<= 1×ULN（総ビリルビンの結果が正常の上限を超えた場合、適格性を決定するために直接ビリルビンが取得されます）。
  • AST および ALT <=2.5 × ULN 肝転移が存在しない場合、その場合は <=5 × ULN でなければなりません。
  • -PTのINR <= 1.5×ULN、参加者が抗凝固療法を受けていない場合、PTまたはPTTは抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内です。 aPTT) <= 1.5 × ULN 参加者が抗凝固療法を受けていない場合、PT または PTT は抗凝固剤の使用目的の治療範囲内です。
  • 尿タンパクは、定期的な尿検査のディップスティックで 1+ 以下です。尿タンパクが 2+ 以上の場合、24 時間の尿サンプルを採取し、24 時間でタンパクが 1000 mg 未満であることを証明して、研究に参加できるようにする必要があります。
  • ベースラインのアルブミン >=3.0 g/dL。

パート 2A の参加者の包含基準:

• 参加者は、進行性または転移性の設定で、少なくとも2つ、ただし3つ以下の以前の治療を受けていなければなりません。 最後の投与から 12 か月を超える放射線学的進行を伴う補助化学療法は、一連の治療とは見なされません。

• -参加者は標準治療で進歩したか、許容できない毒性のために標準治療から撤退しました。 以前の標準治療には、次のすべてが含まれている必要があります。

  • フルオロピリミジン。
  • オキサリプラチン：アジュバント設定でオキサリプラチンで治療された参加者は、アジュバント療法の完了から12か月後に進行している必要があるか、転移性疾患に対してオキサリプラチンで治療されている必要があります。
  • イリノテカン。
  • 疾患が RAS 野生型であることが知られている参加者は、転移性疾患に対してセツキシマブ、パニツムマブ、または他の上皮成長因子受容体 (EGFR) 阻害剤で治療されている必要があります。
  • ベバシズマブおよび/または別の抗血管新生剤。
  • レゴラフェニブおよび/またはTAS-102による以前の治療は、禁忌がなく、これらの薬剤が現地の基準に従って参加者に利用可能である場合に許可されます。
• -参加者の最後の化学療法と登録の間の時間は、8週間以内でなければなりません。

パート 2B の参加者の包含基準:

• 参加者は、任意の設定で以前の全身化学療法レジメンを2回以下受けています（転移性疾患の以前のレジメンは1つだけ許可されています）。

パート2コホートB1の参加者の包含基準:

• -参加者は、ベバシズマブまたは抗EGFR抗体とFOLFIRIからなる一次併用療法を受けており、一次治療中または治療後にX線写真の進行を経験しています。 補助療法の最後の投与から 12 か月を超える放射線学的進行は、一連の治療とは見なされません。
• -ベバシズマブによるmFOLFOX6療法は参加者にとって適切であり、研究者によって推奨されています。

パート2コホートB2の参加者の包含基準:

• -参加者は、ベバシズマブまたは抗EGFR抗体とFOLFOX（またはバリアント）からなる一次併用療法を受けており、一次療法中または後に放射線学的進行を経験しています。 補助療法の最後の投与から 12 か月を超える放射線学的進行は、一連の治療とは見なされません。
• -ベバシズマブによるFOLFIIRI療法は参加者にとって適切であり、研究者によって推奨されています。

すべての参加者の除外基準:

• -参加者は以前に抗LAG-3抗体で治療されています。
• -参加者は、制御されていない中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎を知っています。
• 参加者は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、既知の活動性B型肝炎またはC型肝炎、活動性感染症、または活動性自己免疫疾患を含む、既知の併存​​する重篤で制御されていない医学的障害、非悪性全身性疾患、または全身療法を必要とする活動性感染症を患っています。
• -参加者は妊娠中または授乳中、または研究の予測期間内に子供を妊娠する予定です。
• -参加者は間質性肺疾患の病歴があります。
• -参加者は、放射線および化学療法によって誘発されたAEから回復していない（つまり、グレード<= 1またはベースラインまで）、血液製剤（血小板または赤血球を含む）の輸血を受けている、またはコロニー刺激因子（治験薬の初回投与前3週間以内に、顆粒球コロニー刺激因子[G-CSF]、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、または組換えエリスロポエチンを含む)。
• -参加者は現在調査研究（治療またはデバイス）に参加しているか、最初の投与前4週間以内に調査研究に参加しました 治験薬。
• -参加者は、21日以内に以前の抗がん療法（化学療法、標的療法、放射線療法、または免疫療法）を受けているか、薬物の初回投与前の最新の治療の半減期の5倍未満のいずれか短い方。
• -参加者は、最初の治験薬投与前の28日以内に広視野（全線量骨盤）放射線療法を受けました。
• -参加者には、制御されていない遺伝的または後天的な出血または血栓性障害の病歴があります。
• -参加者は、治験薬の初回投与前12か月以内に、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、または脳血管障害を含むがこれらに限定されない、動脈血栓または動脈血栓塞栓イベントを経験している。
• -参加者は、以前に自家または同種の臓器または移植を受けています。
• -参加者は、28日以内に大手術を受けているか、または治験薬の初回投与前7日以内に皮下静脈アクセス装置の配置を受けています。
• -参加者は、治験薬の初回投与前の28日以内に重篤な非治癒性創傷、潰瘍、または骨折を経験しました。
• -参加者は、選択的または計画された主要な手術を受けています 試験の過程で行われます。
• -参加者は、炎症性腸疾患またはクローン病の病歴があり、医学的介入（免疫調節薬または免疫抑制薬または手術）を必要とします治験薬の最初の投与前の12か月。
• -参加者は、研究者の意見では、臨床的に重要と見なされる急性または亜急性の腸閉塞、腹部瘻、または慢性下痢の病歴を持っています。
• -参加者は、治験薬の初回投与前の3か月以内にグレード> = 3の出血イベントを経験しました。
• -参加者は、出血イベントに関連する消化性潰瘍疾患または既知の活動性憩室炎のいずれかを持っています。
• -参加者は、治験薬の初回投与前に主要な手術によるAEおよび/または合併症から回復していません（グレード> = 1）。
• -参加者は、治験薬の最初の投与から7日以内にワクチンを接種しました。
• -参加者は、TSR-033、dostarlimab（パート1cおよびパート2）、または関連する賦形剤に対する過敏症を知っています。

パート 1 の参加者の除外基準:

• -参加者の抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、または抗LAG-3剤による以前の治療は、AEによる永久的な中止をもたらしました。

パート 2 の参加者の除外基準:

• -参加者は以前に抗PD-1または抗PD-L1抗体で治療されています。

パート 2B の参加者の除外基準:

• 参加者は、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ欠乏症を知っています。
• 参加者は、ベバシズマブを含むレジメンによる一次治療中に、動脈血栓/血栓塞栓イベント、グレード 4 の高血圧、グレード 4 の蛋白尿、グレード 3 ～ 4 の出血イベント、または腸穿孔を経験しました。
• -参加者は、ベバシズマブ、mFOLFOLX6（コホートB1）またはFOLFIRI（コホートB2）、または関連する賦形剤に対する既知の過敏症を持っています。
• 参加者は、補助療法の最後の投与から 12 か月以内に PD を経験しました。