Estudo de TSR-033 com um receptor anti-morte celular programada-1 (PD-1) em participantes com tumores sólidos avançados (CITRINO)

Critérios de inclusão para participantes na Parte 1:

• O participante tem >= 18 anos de idade.
• O participante tem qualquer tumor sólido avançado (irressecável) ou metastático confirmado histológica ou citologicamente e tem DP após o tratamento com as terapias disponíveis que são conhecidas por conferir benefício clínico ou que são intolerantes ao tratamento.
• O participante deve ter uma amostra de tecido tumoral de arquivo fixada em formalina e embebida em parafina (FFPE) (preferencialmente blocos em vez de lâminas) e solicitada e confirmada em locais externos antes da dosagem. A qualidade e a quantidade da amostra devem ser confirmadas de acordo com o Manual do Laboratório de Estudo. Os participantes que não possuem tecido de arquivo devem concordar com uma nova biópsia para obter tecido tumoral fresco antes da dosagem.
• Parte 1b (coorte PK/PDy): O participante deve ter lesões passíveis de biópsia e concordar em se submeter a biópsias para tecido tumoral fresco antes do tratamento, aproximadamente 4 a 6 semanas após o tratamento e, sempre que possível, no momento da DP e/ ou fim do tratamento (EOT). As biópsias seriadas são opcionais para os participantes das Partes 1a e 1c.

• As participantes do sexo feminino devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 72 horas antes da data da primeira dose da medicação do estudo se tiverem potencial para engravidar ou não tiverem potencial para engravidar. O potencial de não engravidar é definido como:

  • Participantes >=45 anos de idade e sem menstruação por >1 ano.
  • Amenorréica por <2 anos sem histerectomia e ooforectomia e um valor de hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa na avaliação pré-estudo (triagem).
  • Pós-histerectomia, ooforectomia bilateral ou laqueadura tubária. Histerectomia ou ooforectomia documentadas devem ser confirmadas com registros médicos do procedimento real ou confirmadas por ultrassom. A laqueadura deve ser confirmada com registros médicos do procedimento real.
• Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar (ou seja, aquelas que não atendem aos critérios acima) devem concordar em usar 2 formas altamente eficazes de contracepção com seus parceiros, começando com a visita de triagem até 150 dias após a última dose da terapia do estudo.
• O participante deve ter um ECOG PS <=1.

• O participante tem função hematológica e orgânica adequada, definida como:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >=1500 por microlitro (/μL).
  • Plaquetas >=100.000/μL.
  • Hemoglobina (Hb) >=9 gramas por decilitro (g/dL) ou >=5,6 milimoles por litro (mmol/L).
  • Creatinina sérica <=1,5 vezes o limite superior do normal (× LSN) ou depuração de creatinina calculada (CrCL) >=50 mililitros por minuto (mL/min) usando a equação de Cockcroft-Gault para participantes com níveis de creatinina >1,5 × LSN institucional
  • Bilirrubina total <=1,5 × LSN e bilirrubina direta <=1× LSN (caso o resultado da bilirrubina total exceda os limites institucionais superiores normais, a bilirrubina direta será obtida para determinar a elegibilidade).
  • AST e ALT <=2,5 × LSN, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser <=5 × LSN.
  • INR de PT <=1,5 × ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, então PT ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) está dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes; aPTT) <= 1,5 × ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, então PT ou PTT está dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.

Critérios de inclusão para participantes na Parte 2:

• O participante tem >= 18 anos de idade.
• O participante tem qualquer CRC confirmado histologicamente ou citologicamente que seja metastático ou não passível de ressecção potencialmente curativa (avançada), na opinião do Investigador.
• O participante tem tumor(es) primário(s) e/ou metastático(s) conhecido(s) como MSS, conforme determinado localmente.
• O participante deve ter lesões passíveis de biópsia e concordar em submeter-se a biópsias de tecido tumoral fresco antes do tratamento, aproximadamente 4 a 6 semanas após e, sempre que possível, no EOT e/ou no momento da DP. Se o participante tiver feito uma biópsia antes de entrar no período de triagem de 28 dias e dentro de aproximadamente 12 semanas de tratamento do estudo, essa amostra de biópsia pode ser aceita como a biópsia recente de linha de base. Além disso, recomenda-se a apresentação de tecido tumoral de arquivo de alta qualidade suficiente, se disponível, para permitir uma análise longitudinal de biomarcadores tumorais.
• O participante tem doença mensurável por RECIST v1.1.
• O participante tem resolução para Grau <=1, por CTCAE v5.0, de todos os efeitos tóxicos clinicamente significativos de quimioterapia, cirurgia, radioterapia ou terapia hormonal anteriores, com exceção da neuropatia periférica, que deve ter resolução para Grau <=2 , e exceto quando indicado de outra forma nos critérios de elegibilidade.

• As participantes do sexo feminino devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 72 horas antes da data da primeira dose da medicação do estudo se tiverem potencial para engravidar ou não tiverem potencial para engravidar. O potencial de não engravidar é definido como:

  • Participantes >=45 anos de idade e sem menstruação por >1 ano.
  • Amenorréica por <2 anos sem histerectomia e ooforectomia e um valor de hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa na avaliação pré-estudo (triagem).
  • Pós-histerectomia, ooforectomia bilateral ou laqueadura tubária. Histerectomia ou ooforectomia documentadas devem ser confirmadas com registros médicos do procedimento real ou confirmadas por ultrassom. A laqueadura deve ser confirmada com registros médicos do procedimento real.
• Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar (ou seja, aquelas que não atendem aos critérios acima) devem concordar em usar 2 formas altamente eficazes de contracepção com seus parceiros, começando com a visita de triagem até 150 dias após a última dose da terapia do estudo.
• O participante tem um ECOG PS de <=1.

• O participante tem função hematológica e orgânica adequada, definida como:

  • ANC >=1500/μL.
  • Plaquetas >=100.000/μL.
  • Hb >=9 g/dL ou >=5,6 mmol/L.
  • Creatinina sérica <=1,5 × LSN ou CrCL calculada >=50 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault para participantes com níveis de creatinina >1,5 × LSN institucional
  • Bilirrubina total <=1,5 × LSN e bilirrubina direta <=1× LSN (caso o resultado da bilirrubina total exceda os limites institucionais superiores normais, a bilirrubina direta será obtida para determinar a elegibilidade).
  • AST e ALT <=2,5 × LSN, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser <=5 × LSN.
  • INR de PT <=1,5 × ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, então PT ou PTT está dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes; aPTT) <= 1,5 × ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, então PT ou PTT está dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.
  • A proteína urinária é <=1+ na vareta para exame de urina de rotina; se proteína na urina >=2+, uma amostra de urina de 24 horas deve ser coletada e deve demonstrar <1000 mg de proteína em 24 horas para permitir a participação no estudo.
  • Albumina basal >=3,0 g/dL.

Critérios de inclusão para participantes na Parte 2A:

• O participante deve ter tido pelo menos 2, mas não mais que 3, linhas anteriores de terapia no cenário avançado ou metastático. A quimioterapia adjuvante com progressão radiográfica >12 meses após a última dose não será considerada uma linha de terapia.

• O participante progrediu nas terapias padrão ou retirou-se do tratamento padrão devido a toxicidade inaceitável. O tratamento padrão anterior deve incluir todos os itens a seguir:

  • Fluoropirimidina.
  • Oxaliplatina: Os participantes tratados com oxaliplatina em regime adjuvante devem ter progredido após 12 meses da conclusão da terapia adjuvante ou devem ter sido tratados com oxaliplatina para doença metastática.
  • Irinotecano.
  • Os participantes cuja doença é conhecida como RAS-tipo selvagem devem ter sido tratados com cetuximabe, panitumumabe ou outro inibidor do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) para doença metastática.
  • Bevacizumabe e/ou outro agente antiangiogênico.
  • O tratamento prévio com regorafenibe e/ou TAS-102 é permitido na ausência de contraindicações e se esses agentes estiverem disponíveis para o participante de acordo com os padrões locais.
• O tempo entre a última quimioterapia de um participante e a inscrição deve ser <= 8 semanas.

Critérios de inclusão para participantes na Parte 2B:

• O participante recebeu <= 2 regimes anteriores de quimioterapia sistêmica em qualquer ambiente (apenas 1 regime anterior para doença metastática é permitido).

Critérios de inclusão para participantes na Parte 2 Coorte B1:

• O participante recebeu terapia de combinação de primeira linha que consiste em bevacizumabe ou anticorpos anti-EGFR com FOLFIRI e apresentou progressão radiográfica durante ou após a terapia de primeira linha. A progressão radiográfica >12 meses após a última dose de terapia adjuvante não será considerada uma linha de terapia.
• A terapia com mFOLFOX6 com bevacizumabe é apropriada para o participante e é recomendada pelo investigador.

Critérios de inclusão para participantes na Parte 2 Coorte B2:

• O participante recebeu terapia combinada de primeira linha consistindo em anticorpos anti-EGFR ou bevacizumabe com FOLFOX (ou variante) e apresentou progressão radiográfica durante ou após a terapia de primeira linha. A progressão radiográfica >12 meses após a última dose de terapia adjuvante não será considerada uma linha de terapia.
• A terapia FOLFIIRI com bevacizumabe é apropriada para o participante e é recomendada pelo investigador.

Critérios de exclusão para todos os participantes:

• O participante foi previamente tratado com um anticorpo anti-LAG-3.
• O participante tem metástases descontroladas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa.
• O participante tem um distúrbio médico concomitante, grave e não controlado conhecido, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa que requer terapia sistêmica, incluindo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou hepatite C ativa conhecida, infecção ativa ou doença autoimune ativa.
• A participante está grávida ou amamentando, ou espera conceber filhos dentro da duração projetada do estudo.
• O participante tem histórico de doença pulmonar intersticial.
• O participante não se recuperou (ou seja, para grau <=1 ou para a linha de base) de EAs induzidos por radiação e quimioterapia, recebeu transfusão de produtos sanguíneos (incluindo plaquetas ou glóbulos vermelhos) ou recebeu administração de fatores estimulantes de colônias ( incluindo fator estimulante de colônias de granulócitos [G-CSF], fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos ou eritropoetina recombinante) dentro de 3 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• O participante está atualmente participando de um estudo experimental (terapia ou dispositivo) ou participou de um estudo experimental nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
• O participante recebeu terapia anticancerígena anterior (quimioterapia, terapias direcionadas, radioterapia ou imunoterapia) em 21 dias ou menos de 5 vezes a meia-vida da terapia mais recente antes da primeira dose do medicamento, o que for menor.
• O participante recebeu radioterapia de campo amplo (dose total pélvica) dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• O participante tem um histórico de sangramento hereditário ou adquirido descontrolado ou distúrbios trombóticos.
• O participante experimentou quaisquer eventos trombóticos arteriais ou tromboembólicos arteriais, incluindo, entre outros, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório ou acidente vascular cerebral, dentro de 12 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• O participante recebeu um órgão ou transplante autólogo ou alogênico anterior.
• O participante foi submetido a cirurgia de grande porte dentro de 28 dias ou colocação de dispositivo de acesso venoso subcutâneo dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• O participante teve uma ferida grave que não cicatrizou, úlcera ou fratura óssea dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• O participante tem uma grande cirurgia eletiva ou planejada a ser realizada durante o curso do estudo.
• O participante tem um histórico de doença inflamatória intestinal ou doença de Crohn que requer intervenção médica (medicamentos imunomoduladores ou imunossupressores ou cirurgia) nos 12 meses anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
• O participante tem obstrução intestinal aguda ou subaguda, fístula abdominal ou história de diarreia crônica que é considerada clinicamente significativa, na opinião do investigador.
• O participante experimentou um evento de sangramento de Grau >=3 dentro de 3 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• O participante tem úlcera péptica associada a um evento hemorrágico ou diverticulite ativa conhecida.
• O participante não se recuperou (Grau >=1) de EAs e/ou complicações de qualquer cirurgia importante antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• O participante recebeu uma vacina dentro de 7 dias após a primeira dose do medicamento do estudo.
• O participante tem hipersensibilidade conhecida a TSR-033, dostarlimab (Parte 1c e Parte 2) ou excipientes associados.

Critérios de exclusão para participantes na Parte 1:

• O tratamento anterior do participante com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-LAG-3 que resultou na descontinuação permanente devido a um EA.

Critérios de exclusão para participantes na Parte 2:

• O participante foi previamente tratado com um anticorpo anti-PD-1 ou anti-PD-L1.

Critérios de exclusão para participantes na Parte 2B:

• O participante tem deficiência conhecida de dihidropirimidina desidrogenase.
• O participante experimentou um evento trombótico/tromboembólico arterial, hipertensão de grau 4, proteinúria de grau 4, um evento hemorrágico de grau 3-4 ou perfuração intestinal durante a terapia de primeira linha com um regime contendo bevacizumabe.
• O participante tem hipersensibilidade conhecida ao bevacizumabe, mFOLFOLX6 (coorte B1) ou FOLFIRI (coorte B2) ou excipientes associados.
• O participante apresentou DP dentro de 12 meses após a última dose de terapia adjuvante.