Tutkimus TSR-033:sta anti-ohjelmoidulla solukuolema-1-reseptorilla (PD-1) osallistujilla, joilla on kehittyneitä kiinteitä kasvaimia (CITRINO)

Osallistumiskriteerit osan 1 osallistujille:

• Osallistuja on >=18-vuotias.
• Osallistujalla on mikä tahansa histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pitkälle edennyt (leikkauskelvoton) tai metastaattinen kiinteä kasvain ja hänellä on PD käytettävissä olevilla hoidoilla, joiden tiedetään tuottavan kliinistä hyötyä, tai jotka eivät siedä hoitoa.
• Osallistujalla on oltava formaliinilla kiinnitetty ja parafiiniin upotettu (FFPE) (lohkot mieluummin kuin objektilasit) saatavilla arkistoitu kasvainkudosnäyte, joka on pyydetty ja vahvistettu muualta ennen annostelua. Näytteen laatu ja määrä on vahvistettava riittävästi tutkimuslaboratorion käsikirjan mukaisesti. Osallistujien, joilla ei ole arkistokudosta, on hyväksyttävä uusi biopsia tuoreen kasvainkudoksen saamiseksi ennen annostelua.
• Osa 1b (PK/PDy-kohortti): Osallistujalla on oltava leesiot, joista voidaan tehdä biopsia, ja hänen tulee suostua ottamaan biopsiat tuoreesta kasvainkudoksesta ennen hoitoa, noin 4–6 viikkoa hoidon jälkeen ja aina kun mahdollista PD- ja/tai tai hoidon loppu (EOT). Sarjabiopsiat ovat valinnaisia ​​osien 1a ja 1c osallistujille.

• Naispuolisilla osallistujilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen tutkimuslääkityksen ensimmäistä annosta, jos he ovat hedelmällisessä iässä tai eivät ole raskaana. Ei-hedelmöityspotentiaali määritellään seuraavasti:

  • Osallistujat >=45-vuotiaat ja heillä ei ole ollut kuukautisia yli vuoteen.
  • Amenorreaa alle 2 vuotta ilman kohdun ja munanpoistoa ja follikkelia stimuloivan hormonin arvo postmenopausaalisella alueella esitutkimuksen (seulonta) arvioinnin perusteella.
  • Kohdunpoiston, molemminpuolisen munanpoiston tai munanjohtimen ligaation jälkeinen. Dokumentoitu kohdun tai munanpoiston poisto on vahvistettava lääketieteellisillä tiedoilla varsinaisesta toimenpiteestä tai vahvistettava ultraäänellä. Munasolujen sitominen on vahvistettava lääketieteellisillä tiedoilla varsinaisesta toimenpiteestä.
• Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten osallistujien (eli ne, jotka eivät täytä yllä olevia kriteerejä) on suostuttava käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymuotoa kumppaniensa kanssa alkaen seulontakäynnistä 150 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
• Osallistujalla tulee olla ECOG PS <=1.

• Osallistujalla on riittävä hematologinen ja elintoiminto, joka määritellään seuraavasti:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >=1500 mikrolitraa kohti (/μL).
  • Verihiutaleet >=100 000/μl.
  • Hemoglobiini (Hb) >=9 grammaa desilitrassa (g/dL) tai >=5,6 millimoolia litrassa (mmol/l).
  • Seerumin kreatiniini <=1,5 kertaa normaalin yläraja (× ULN) tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (CrCL) >=50 millilitraa minuutissa (ml/min) käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä osallistujille, joiden kreatiniinitasot > 1,5 × laitoksen ULN
  • Kokonaisbilirubiini <=1,5 × ULN ja suora bilirubiini <= 1 × ULN (jos kokonaisbilirubiinitulos ylittää normaalin instituution ylärajat, kelpoisuuden määrittämiseksi otetaan suora bilirubiini).
  • AST- ja ALT-arvot <=2,5 × ULN, ellei maksametastaaseja ole, jolloin niiden on oltava <=5 × ULN.
  • PT:n INR <=1,5 × ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa, silloin PT tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella; aPTT) <= 1,5 × ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa, PT tai PTT on antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella.

Osallistumiskriteerit osaan 2:

• Osallistuja on >= 18-vuotias.
• Osallistujalla on mikä tahansa histologisesti tai sytologisesti vahvistettu CRC, joka on tutkijan mielestä metastaattinen tai joka ei sovellu mahdollisesti parantavaan resektioon (edennyt).
• Osallistujalla on primaarinen ja/tai metastaattinen kasvain, jonka tiedetään olevan MSS paikallisesti määritettynä.
• Osallistujalla on oltava leesiot, jotka ovat soveltuvia biopsiaan, ja hänen tulee suostua ottamaan biopsiat tuoreesta kasvainkudoksesta ennen hoitoa, noin 4–6 viikkoa sen jälkeen ja aina kun mahdollista, EOT:ssa ja/tai PD:n aikaan. Jos osallistujalle on otettu biopsia ennen 28 päivän seulontajakson aloittamista ja noin 12 viikon sisällä tutkimushoidosta, tämä koepalanäyte voidaan hyväksyä tuoreeksi perusbiopsiaksi. Lisäksi suositellaan toimittamaan riittävästi korkealaatuista arkistoitua kasvainkudosta, jos se on saatavilla, jotta tuumorin biomarkkerien pituussuuntainen analyysi voidaan tehdä.
• Osallistujalla on mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n mukaan.
• Osallistujalla on erotusaste <=1, CTCAE v5.0 -kohtaisesti, kaikki kliinisesti merkittävät aiemman kemoterapian, leikkauksen, sädehoidon tai hormonihoidon toksiset vaikutukset, lukuun ottamatta perifeeristä neuropatiaa, jonka on täytynyt hävitä asteeseen <=2 , ja ellei kelpoisuusehdoissa toisin mainita.

• Naispuolisilla osallistujilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen tutkimuslääkityksen ensimmäistä annosta, jos he ovat hedelmällisessä iässä tai eivät ole raskaana. Ei-hedelmöityspotentiaali määritellään seuraavasti:

  • Osallistujat >=45-vuotiaat ja heillä ei ole ollut kuukautisia yli vuoteen.
  • Amenorreaa alle 2 vuotta ilman kohdun ja munanpoistoa ja follikkelia stimuloivan hormonin arvo postmenopausaalisella alueella esitutkimuksen (seulonta) arvioinnin perusteella.
  • Kohdunpoiston, molemminpuolisen munanpoiston tai munanjohtimen ligaation jälkeinen. Dokumentoitu kohdun tai munanpoiston poisto on vahvistettava lääketieteellisillä tiedoilla varsinaisesta toimenpiteestä tai vahvistettava ultraäänellä. Munasolujen sitominen on vahvistettava lääketieteellisillä tiedoilla varsinaisesta toimenpiteestä.
• Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten osallistujien (eli ne, jotka eivät täytä yllä olevia kriteerejä) on suostuttava käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää kumppaniensa kanssa alkaen seulontakäynnistä 150 päivään viimeisestä tutkimusterapiaannoksesta.
• Osallistujan ECOG PS on <=1.

• Osallistujalla on riittävä hematologinen ja elintoiminto, joka määritellään seuraavasti:

  • ANC >=1500/μl.
  • Verihiutaleet >=100 000/μl.
  • Hb >=9 g/dl tai >=5,6 mmol/l.
  • Seerumin kreatiniini <=1,5 × ULN tai laskettu CrCL >=50 ml/min käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä osallistujille, joiden kreatiniinitasot >1,5 × laitoksen ULN
  • Kokonaisbilirubiini <=1,5 × ULN ja suora bilirubiini <= 1 × ULN (jos kokonaisbilirubiinitulos ylittää normaalin instituution ylärajat, kelpoisuuden määrittämiseksi otetaan suora bilirubiini).
  • AST- ja ALT-arvot <=2,5 × ULN, ellei maksametastaaseja ole, jolloin niiden on oltava <=5 × ULN.
  • INR PT <=1,5 × ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa, silloin PT tai PTT on antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella; aPTT) <= 1,5 × ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa, PT tai PTT on antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella.
  • Virtsan proteiini on <=1+ mittatikussa rutiininomaisessa virtsan analyysissä; jos virtsan proteiini >=2+, 24 tunnin virtsanäyte on kerättävä ja sen on osoitettava <1000 mg proteiinia 24 tunnissa, jotta tutkimukseen voidaan osallistua.
  • Alkutilan albumiini >=3,0 g/dl.

Osallistumiskriteerit osan 2A osallistujille:

• Osallistujalla on täytynyt olla vähintään 2, mutta enintään 3 aiempaa hoitojaksoa pitkälle edenneessä tai metastaattisessa ympäristössä. Adjuvanttikemoterapiaa, jossa radiologinen eteneminen on yli 12 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen, ei pidetä hoitolinjana.

• Osallistuja on edennyt standardihoidoissa tai vetäytynyt normaalihoidosta ei-hyväksyttävän toksisuuden vuoksi. Aiemman vakiohoidon tulee sisältää kaikki seuraavat:

  • Fluoripyrimidiini.
  • Oksaliplatiini: Osallistujien, joita on hoidettu oksaliplatiinilla adjuvanttihoitona, olisi pitänyt edetä 12 kuukauden kuluttua adjuvanttihoidon päättymisestä tai heitä on täytynyt hoitaa oksaliplatiinilla metastaattisen taudin vuoksi.
  • irinotekaani.
  • Osallistujia, joiden sairauden tiedetään olevan RAS-villityyppinen, on täytynyt hoitaa setuksimabilla, panitumumabilla tai muulla epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) estäjillä metastaattisen taudin vuoksi.
  • Bevasitsumabi ja/tai jokin muu antiangiogeeninen aine.
  • Aiempi hoito regorafenibillä ja/tai TAS-102:lla on sallittu, jos vasta-aiheita ei ole ja jos nämä aineet ovat osallistujan saatavilla paikallisten standardien mukaisesti.
• Osallistujan viimeisen kemoterapian ja ilmoittautumisen välisen ajan on oltava <=8 viikkoa.

Osallistumiskriteerit osan 2B osallistujille:

• Osallistuja on saanut <=2 aikaisempaa systeemistä solunsalpaajahoitoa missä tahansa ympäristössä (vain yksi aikaisempi hoito-ohjelma metastaattisen taudin hoitoon on sallittu).

Osallistumiskriteerit osan 2 kohortin B1 osallistujille:

• Osallistuja on saanut ensimmäisen linjan yhdistelmähoitoa, joka koostuu bevasitsumabista tai anti-EGFR-vasta-aineista FOLFIRI:n kanssa, ja hänellä on havaittu röntgenkuvaus etenemistä ensilinjan hoidon aikana tai sen jälkeen. Radiografista etenemistä yli 12 kuukautta viimeisen adjuvanttihoidon annoksen jälkeen ei pidetä hoitolinjana.
• mFOLFOX6-hoito bevasitsumabilla sopii osallistujalle ja sitä suosittelee tutkija.

Osallistumiskriteerit osan 2 kohortin B2 osallistujille:

• Osallistuja on saanut ensimmäisen linjan yhdistelmähoitoa, joka koostuu bevasitsumabista tai anti-EGFR-vasta-aineista FOLFOXin (tai variantin) kanssa, ja hänellä on havaittu röntgenkuvaus etenemistä ensilinjan hoidon aikana tai sen jälkeen. Radiografista etenemistä yli 12 kuukautta viimeisen adjuvanttihoidon annoksen jälkeen ei pidetä hoitolinjana.
• FOLFIIRI-hoito bevasitsumabilla sopii osallistujalle ja sitä suosittelee tutkija.

Kaikkien osallistujien poissulkemiskriteerit:

• Osallistuja on aiemmin hoidettu anti-LAG-3-vasta-aineella.
• Osallistujalla on tiedossa hallitsemattomia keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä ja/tai karsinomatoottista aivokalvontulehdusta.
• Osallistujalla on tunnettu samanaikainen, vakava, hallitsematon lääketieteellinen häiriö, ei-pahanlaatuinen systeeminen sairaus tai aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa, mukaan lukien ihmisen immuunikatovirus (HIV), tunnettu aktiivinen hepatiitti B tai hepatiitti C, aktiivinen infektio tai aktiivinen autoimmuunisairaus.
• Osallistuja on raskaana tai imettää tai odottaa tulevansa raskaaksi tutkimuksen ennustetun keston aikana.
• Osallistujalla on ollut interstitiaalinen keuhkosairaus.
• Osallistuja ei ole toipunut (ts. asteeseen <=1 tai lähtötilanteeseen) säteilyn ja kemoterapian aiheuttamista haittavaikutuksista, hänelle on siirretty verivalmisteita (mukaan lukien verihiutaleet tai punasolut) tai hänelle on annettu pesäkkeitä stimuloivia tekijöitä ( mukaan lukien granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä [G-CSF], granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä tai rekombinantti erytropoietiini) 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Osallistuja osallistuu parhaillaan tutkimustutkimukseen (terapiaan tai laitteeseen) tai on osallistunut tutkimustutkimukseen 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta.
• Osallistuja on saanut aikaisempaa syöpähoitoa (kemoterapiaa, kohdennettuja hoitoja, sädehoitoa tai immunoterapiaa) 21 päivän sisällä tai alle 5 kertaa viimeisimmän hoidon puoliintumisaikaa ennen ensimmäistä lääkeannosta sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
• Osallistuja on saanut laaja-alaista (täyden annoksen lantion) sädehoitoa 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Osallistujalla on ollut hallitsematon perinnöllinen tai hankittu verenvuoto tai tromboottinen sairaus.
• Osallistujalla on ollut valtimotromboottisia tai valtimotromboembolisia tapahtumia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sydäninfarkti, ohimenevä iskeeminen kohtaus tai aivoverisuonihäiriö 12 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Osallistujalle on aiemmin tehty autologinen tai allogeeninen elin tai siirto.
• Osallistujalle on tehty suuri leikkaus 28 päivän sisällä tai ihonalainen laskimopääsylaite 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Osallistujalla on ollut vakava parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Osallistujalla on valinnainen tai suunniteltu suuri leikkaus, joka suoritetaan kokeen aikana.
• Osallistujalla on ollut tulehduksellinen suolistosairaus tai Crohnin tauti, joka vaatii lääketieteellistä toimenpiteitä (immunomodulatorisia tai immunosuppressiivisia lääkkeitä tai leikkausta) 12 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Osallistujalla on akuutti tai subakuutti suolitukos, vatsan fisteli tai krooninen ripuli, jota pidetään tutkijan mielestä kliinisesti merkittävänä.
• Osallistuja on kokenut asteen >=3 verenvuototapahtuman 3 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Osallistujalla on joko peptinen haavasairaus, johon liittyy verenvuototapahtuma, tai tunnettu aktiivinen divertikuliitti.
• Osallistuja ei ole toipunut (aste >=1) haittavaikutuksista ja/tai komplikaatioista mistään suuresta leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Osallistuja on saanut rokotteen 7 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
• Osallistujan tiedetään olevan yliherkkä TSR-033:lle, dostarlimabille (osa 1c ja osa 2) tai vastaaville apuaineille.

Osan 1 osallistujien poissulkemiskriteerit:

• Osallistujan aiempi hoito anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- tai anti-LAG-3-aineella, joka johti pysyvään lopettamiseen AE:n vuoksi.

Osan 2 osallistujien poissulkemiskriteerit:

• Osallistuja on aiemmin hoidettu anti-PD-1- tai anti-PD-L1-vasta-aineella.

Osan 2B osallistujien poissulkemiskriteerit:

• Osallistujalla on tiedossa dihydropyrimidiinidehydrogenaasin puutos.
• Osallistuja koki valtimotromboottisen/tromboembolisen tapahtuman, asteen 4 korkean verenpaineen, asteen 4 proteinurian, asteen 3–4 verenvuototapahtuman tai suolen perforaation ensimmäisen linjan hoidon aikana bevasitsumabia sisältävällä hoito-ohjelmalla.
• Osallistujan tiedetään olevan yliherkkä bevasitsumabille, mFOLFOLX6:lle (kohortti B1) tai FOLFIRI:lle (kohortti B2) tai vastaaville apuaineille.
• Osallistuja koki PD:n 12 kuukauden sisällä viimeisestä adjuvanttihoidon annoksesta.