Studie TSR-033 s anti-programovaným receptorem buněčné smrti-1 (PD-1) u účastníků s pokročilými pevnými nádory (CITRINO)

Kritéria zahrnutí pro účastníky v části 1:

• Účastník je starší 18 let.
• Účastník má jakýkoli histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý (neresekovatelný) nebo metastatický solidní nádor a má PD po léčbě dostupnými terapiemi, o kterých je známo, že poskytují klinický přínos nebo které léčbu netolerují.
• Účastník musí mít archivní vzorek nádorové tkáně, který je fixovaný ve formalínu a zalitý v parafínu (FFPE) (bloky upřednostňovány před sklíčky) a vyžádaný a potvrzený dostupný z míst mimo pracoviště před podáním dávky. Kvalita a množství vzorku musí být dostatečně potvrzeno podle Příručky studie. Účastníci, kteří nemají archivní tkáň, musí před podáním dávky souhlasit s novou biopsií k získání čerstvé nádorové tkáně.
• Část 1b (PK/PDy kohorta): Účastník musí mít léze vhodné pro biopsii a souhlasit s tím, že podstoupí biopsie čerstvé nádorové tkáně před léčbou, přibližně 4 až 6 týdnů po léčbě, a kdykoli je to možné, v době PD a / nebo ukončení léčby (EOT). Sériové biopsie jsou pro účastníky části 1a a 1c volitelné.

• Účastnice musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 72 hodin před datem první dávky studijního léku, pokud jsou ve fertilním věku nebo v neplodném věku. Neplodnost je definována jako:

  • Účastníci >=45 let a neměli menstruaci déle než 1 rok.
  • Amenoreická po dobu < 2 let bez hysterektomie a ooforektomie a hodnota folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí po vyhodnocení před studií (screening).
  • Po hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo podvázání vejcovodů. Dokumentovaná hysterektomie nebo ooforektomie musí být potvrzena lékařskými záznamy skutečného výkonu nebo potvrzena ultrazvukem. Podvázání vejcovodů musí být potvrzeno lékařskými záznamy o skutečném výkonu.
• Účastnice ve fertilním věku (tj. [tj. ty, které nesplňují výše uvedená kritéria) musí souhlasit s užíváním 2 vysoce účinných forem antikoncepce se svými partnery, počínaje screeningovou návštěvou až po 150 dní po poslední dávce studijní terapie.
• Účastník musí mít ECOG PS <=1.

• Účastník má adekvátní hematologické a orgánové funkce, definované jako:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >=1500 na mikrolitr (/μl).
  • Krevní destičky >=100 000/μL.
  • Hemoglobin (Hb) >=9 gramů na decilitr (g/dl) nebo >=5,6 milimolů na litr (mmol/l).
  • Sérový kreatinin <=1,5násobek horní hranice normálu (× ULN) nebo vypočtená clearance kreatininu (CrCL) >=50 mililitrů za minutu (ml/min) podle Cockcroft-Gaultovy rovnice pro účastníky s hladinami kreatininu >1,5× institucionální ULN
  • Celkový bilirubin <=1,5 × ULN a přímý bilirubin <=1 × ULN (v případě, že výsledek celkového bilirubinu překročí horní ústavní limity normálu, bude pro stanovení způsobilosti získán přímý bilirubin).
  • AST a ALT <=2,5 × ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být <=5 × ULN.
  • INR PT <=1,5 × ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pak je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií; aPTT) <= 1,5 × ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pak je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.

Kritéria pro zařazení do části 2:

• Účastníkovi je >= 18 let.
• Účastník má jakýkoli histologicky nebo cytologicky potvrzený CRC, který je metastazující nebo podle názoru zkoušejícího není vhodný k potenciálně kurativní resekci (pokročilé).
• Účastník má primární a/nebo metastatický nádor (nádory), o kterém je známo, že je MSS, jak bylo zjištěno lokálně.
• Účastník musí mít léze vhodné pro biopsii a souhlasit s tím, že podstoupí biopsie čerstvé nádorové tkáně před léčbou, přibližně 4 až 6 týdnů po léčbě, a kdykoli je to možné, při EOT a/nebo v době PD. Pokud účastník podstoupil biopsii před vstupem do 28denního screeningového období a přibližně do 12 týdnů od studijní léčby, může být tento bioptický vzorek přijat jako základní čerstvá biopsie. Kromě toho se doporučuje předložení dostatečného množství vysoce kvalitní archivní nádorové tkáně, pokud je k dispozici, aby byla umožněna longitudinální analýza nádorových biomarkerů.
• Účastník má měřitelnou nemoc podle RECIST v1.1.
• Účastník má rozlišení na stupeň <=1, na CTCAE v5.0, všech klinicky významných toxických účinků předchozí chemoterapie, chirurgického zákroku, radioterapie nebo hormonální terapie, s výjimkou periferní neuropatie, která se musela upravit na stupeň <=2 a pokud není v kritériích způsobilosti uvedeno jinak.

• Účastnice musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 72 hodin před datem první dávky studijního léku, pokud jsou ve fertilním věku nebo v neplodném věku. Neplodnost je definována jako:

  • Účastníci >=45 let a neměli menstruaci déle než 1 rok.
  • Amenoreická po dobu < 2 let bez hysterektomie a ooforektomie a hodnota folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí po vyhodnocení před studií (screening).
  • Po hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo podvázání vejcovodů. Dokumentovaná hysterektomie nebo ooforektomie musí být potvrzena lékařskými záznamy skutečného výkonu nebo potvrzena ultrazvukem. Podvázání vejcovodů musí být potvrzeno lékařskými záznamy o skutečném výkonu.
• Účastnice ve fertilním věku (tj. ty, které nesplňují výše uvedená kritéria) musí souhlasit s užíváním 2 vysoce účinných forem antikoncepce se svými partnery, počínaje screeningovou návštěvou až do 150 dnů po poslední dávce studijní terapie.
• Účastník má ECOG PS <=1.

• Účastník má adekvátní hematologické a orgánové funkce, definované jako:

  • ANC >=1500/μL.
  • Krevní destičky >=100 000/μL.
  • Hb >=9 g/dl nebo >=5,6 mmol/l.
  • Sérový kreatinin <=1,5 × ULN nebo vypočtený CrCL >=50 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice pro účastníky s hladinami kreatininu >1,5 × institucionální ULN
  • Celkový bilirubin <=1,5 × ULN a přímý bilirubin <=1 × ULN (v případě, že výsledek celkového bilirubinu překročí horní ústavní limity normálu, bude pro stanovení způsobilosti získán přímý bilirubin).
  • AST a ALT <=2,5 × ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být <=5 × ULN.
  • INR PT <=1,5 × ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pak je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií; aPTT) <= 1,5 × ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pak je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.
  • Protein v moči je <=1+ na měrce pro rutinní analýzu moči; pokud bílkovina v moči >=2+, musí být odebrán vzorek moči za 24 hodin, který musí prokázat <1000 mg bílkovin za 24 hodin, aby bylo možné se studie zúčastnit.
  • Výchozí albumin >=3,0 g/dl.

Kritéria zahrnutí pro účastníky v části 2A:

• Účastník musí mít alespoň 2, ale ne více než 3 předchozí linie terapie v pokročilém nebo metastatickém stavu. Adjuvantní chemoterapie s radiografickou progresí > 12 měsíců po poslední dávce nebude považována za linii terapie.

• Účastník pokročil ve standardních terapiích nebo odstoupil od standardní léčby kvůli nepřijatelné toxicitě. Předchozí standardní léčba musí zahrnovat všechny následující:

  • Fluoropyrimidin.
  • Oxaliplatina: Účastníci léčení oxaliplatinou v adjuvantní léčbě by měli progredovat po 12 měsících od dokončení adjuvantní terapie nebo museli být léčeni oxaliplatinou pro metastatické onemocnění.
  • irinotekan.
  • Účastníci, jejichž onemocnění je známé jako RAS divokého typu, museli být léčeni cetuximabem, panitumumabem nebo jiným inhibitorem receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) pro metastatické onemocnění.
  • Bevacizumab a/nebo jiné antiangiogenní činidlo.
  • Předchozí léčba regorafenibem a/nebo TAS-102 je povolena, pokud neexistují kontraindikace a pokud jsou tato činidla pro účastníka dostupná podle místních standardů.
• Doba mezi poslední chemoterapií účastníka a zařazením do studie musí být <=8 týdnů.

Kritéria zahrnutí pro účastníky v části 2B:

• Účastník dostal <=2 předchozí režimy systémové chemoterapie v jakémkoli nastavení (povolen je pouze 1 předchozí režim pro metastatické onemocnění).

Kritéria zahrnutí pro účastníky v části 2 kohorty B1:

• Účastník dostal kombinovanou terapii první linie sestávající z bevacizumabu nebo anti-EGFR protilátek s FOLFIRI a zaznamenal radiografickou progresi během nebo po terapii první linie. Radiografická progrese > 12 měsíců po poslední dávce adjuvantní terapie nebude považována za linii terapie.
• Terapie mFOLFOX6 s bevacizumabem je pro účastníka vhodná a je doporučena zkoušejícím.

Kritéria zahrnutí pro účastníky v části 2 kohorty B2:

• Účastník dostal kombinovanou terapii první linie sestávající z bevacizumabu nebo anti-EGFR protilátek s FOLFOX (nebo variantou) a zaznamenal radiografickou progresi během nebo po terapii první linie. Radiografická progrese > 12 měsíců po poslední dávce adjuvantní terapie nebude považována za linii terapie.
• Terapie FOLFIIRI s bevacizumabem je pro účastníka vhodná a je doporučena zkoušejícím.

Kritéria vyloučení pro všechny účastníky:

• Účastník byl dříve léčen protilátkou anti-LAG-3.
• Účastník má známé nekontrolované metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu.
• Účastník má známou souběžnou, závažnou, nekontrolovanou zdravotní poruchu, nezhoubné systémové onemocnění nebo aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu, včetně viru lidské imunodeficience (HIV), známé aktivní hepatitidy B nebo hepatitidy C, aktivní infekce nebo aktivního autoimunitního onemocnění.
• Účastnice je těhotná nebo kojí nebo očekává početí dětí během plánované doby trvání studie.
• Účastník má v anamnéze intersticiální plicní onemocnění.
• Účastník se nezotavil (tj. na stupeň <=1 nebo na výchozí stav) z AE vyvolaných zářením a chemoterapií, nedostal transfuzi krevních produktů (včetně krevních destiček nebo červených krvinek) nebo mu byly podány faktory stimulující kolonie ( včetně faktoru stimulujícího kolonie granulocytů [G-CSF], faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů nebo rekombinantního erytropoetinu) během 3 týdnů před první dávkou studovaného léčiva.
• Účastník se v současné době účastní výzkumné studie (terapie nebo zařízení) nebo se účastnil výzkumné studie během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.
• Účastník podstoupil předchozí protinádorovou terapii (chemoterapii, cílené terapie, radioterapii nebo imunoterapii) během 21 dnů nebo méně než 5násobku poločasu poslední terapie před první dávkou léku, podle toho, která doba je kratší.
• Účastník absolvoval širokoúhlou (plnou dávku pánevní) radioterapii během 28 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Účastník má v anamnéze nekontrolované dědičné nebo získané krvácení nebo trombotické poruchy.
• Účastník prodělal jakékoli arteriální trombotické nebo arteriální tromboembolické příhody, včetně, aniž by byl výčet omezující, infarktu myokardu, přechodného ischemického záchvatu nebo cerebrovaskulární příhody, během 12 měsíců před první dávkou studovaného léku.
• Účastník již dříve obdržel autologní nebo alogenní orgán nebo transplantaci.
• Účastník podstoupil větší chirurgický zákrok během 28 dnů nebo umístění zařízení pro subkutánní žilní vstup během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Účastník měl vážnou nehojící se ránu, vřed nebo zlomeninu kosti během 28 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Účastník má naplánovaný nebo plánovaný velký chirurgický zákrok, který má být proveden v průběhu studie.
• Účastník měl v anamnéze zánětlivé onemocnění střev nebo Crohnovu chorobu vyžadující lékařskou intervenci (imunomodulační nebo imunosupresivní léky nebo chirurgický zákrok) během 12 měsíců před první dávkou studovaného léku.
• Účastník má akutní nebo subakutní střevní obstrukci, břišní píštěl nebo chronický průjem v anamnéze, který je podle názoru zkoušejícího považován za klinicky významný.
• Účastník prodělal krvácení stupně >=3 během 3 měsíců před první dávkou studovaného léku.
• Účastník má buď peptický vřed spojený s krvácivou příhodou, nebo známou aktivní divertikulitidu.
• Účastník se nezotavil (stupeň >=1) z AE a/nebo komplikací z žádné větší operace před první dávkou studovaného léku.
• Účastník dostal vakcínu do 7 dnů od první dávky studovaného léku.
• Účastník má známou přecitlivělost na TSR-033, dostarlimab (část 1c a část 2) nebo související pomocné látky.

Kritéria vyloučení pro účastníky v části 1:

• Předchozí léčba účastníka látkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 nebo anti-LAG-3, která vedla k trvalému přerušení kvůli AE.

Kritéria vyloučení pro účastníky v části 2:

• Účastník byl dříve léčen protilátkou anti-PD-1 nebo anti-PD-L1.

Kritéria vyloučení pro účastníky v části 2B:

• Účastník má známý nedostatek dihydropyrimidindehydrogenázy.
• Účastník prodělal arteriální trombotickou/tromboembolickou příhodu, hypertenzi 4. stupně, proteinurii 4. stupně, krvácivou příhodu 3.-4. stupně nebo perforaci střeva během terapie první linie režimem obsahujícím bevacizumab.
• Účastník má známou přecitlivělost na bevacizumab, mFOLFOLX6 (Kohorta B1) nebo FOLFIRI (Kohorta B2) nebo související pomocné látky.
• Účastnice prodělala PD do 12 měsíců od poslední dávky adjuvantní terapie.